Vikeyra Pak

Kasutusjuhend:

Interneti-apteekide hinnad:

Vikeira Pak on viirusevastane kompleksravim, mis sisaldab kolme toimeainet, millel on erinevad toimemehhanismid ja mittekattuvad resistentsusprofiilid HCV raviks (hepatiit C viirus) selle elutsükli erinevatel etappidel koos ritonaviiriga kui paritapreviiri farmakokineetilise võimendajaga.

Vabasta vorm ja koostis

Vikeyra Pak toodetakse õhukese polümeerikattega tablettidena.

• tabletid 1 - roosa, piklik, kaksikkumer, graveeringu "AV1" ühel küljel;
• tabletid 2 - helepruun, ovaalne kujuline, graveeringu "AV2" ühel küljel.

2 roosa ja 2 helepruuni tabletti, igaühel PVC / PE / PCTFE ja Al-fooliumist villid, 7 pappkarbis, kartongkastis 4 pakendis.

1 tableti roosa segu:

• toimeaine: dasabuviiri naatriummonohüdraat - 270,26 mg (dasabuviiri kohta - 250 mg);
• abiained: laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos, kopovidoon, kolloidne ränidioksiid, kroskarmelloosnaatrium, magneesiumstearaat;
• kilekest (Opadry II beež): talk, titaandioksiid, polüvinüülalkohol, makrogool 3350, raudoksiid kollane, punane ja must.

1 tableti helepruuni koostis:

• toimeained: Ombitasvira hüdraat - 13,6 mg (ombitasvir - 12,5 mg), paritapreviiri dihüdraat - 78,5 mg (paritapreviiri 75 mg), ritonaviir 50 mg;
• abiained: propüleenglükoolmonolauraat, sorbitaanlauraat, D-α-tokoferooli makrogoolsuktsinaat, kopovidoon, kolloidne ränidioksiid;
• kilekest (Opadry II roosa): talk, titaandioksiid, makrogool 3350, polüvinüülalkohol, raudoksiidipunane.

Kasutamisnäited

Vikeyra Pak tablettide komplekti kasutatakse kroonilise C-hepatiidi genotüübi 1 raviks, sealhulgas kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

Vastunäidustused

• raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass C);
• glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, laktaasi puudus, galaktoosemia;
• imetamise periood (ravi ajal imetamine lõpetatakse);
• lapsed ja noorukid vanuses kuni 18 aastat;
• näitas individuaalset tundlikkust ritonaviiri suhtes, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi või Lyelli sündroomi (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• Ülitundlikkus dasabuviiri, paritapreviiri, ombitasviru, ritonaviiri või teiste ravimi komponentide suhtes.

Ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) kasutatakse ravimit raseduse ajal, mõõdukalt raske maksapuudulikkuse ja samaaegselt antiarütmikumide ja flutikasooni või teiste glükokortikosteroididega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 isoensüümi osalusel.

Vikeyra Paki kasutamine on keelatud samaaegselt järgmiste ravimirühmadega:

• CYP2C8 võimsad inhibiitorid (dasabuviiri plasmataseme märkimisväärne tõus ja QT intervalli pikenemise tõenäosus on suuremad);
• CYP3A isoensüümi võimsad indutseerijad (dasabuviiri, paritapreviiri ja ombitasviiri plasmataseme oluline vähenemine on võimalik);
• CYP2C8 isoensüümi võimsad indutseerijad (dasabuviiri plasmakontsentratsiooni märkimisväärne langus on võimalik);
• ained, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A isoensüümi metabolismist (nende kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid).

Vikeyra Paki kasutamine on keelatud samaaegselt järgmiste raviainetega:

• ergotalkaloidid (dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergometriin);
• alfusosiin;
• atasanaviir + ritonaviir (fikseeritud kombinatsioonis);
• darunaviir + ritonaviir;
• toimeaine Hypericum perforatum (Hypericum perforatum);
• karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal;
• lovastatiin, simvastatiin, gemfibrosiil;
• lopinaviir + ritonaviir;
• pimosiid;
• rilpiviriin;
• rifampitsiin;
• salmeterool;
• Sildenafiil (kopsuarteri hüpertensiooni ravis);
• triasolaam ja midasolaam (suukaudsetel ravimvormidel);
• etinüülöstradiool (kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide puhul);
• efavirens.

Ravimi Vikeyra Pak annuse korrigeerimine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Kui kompleksset ravi ribaviriiniga tuleb ka hoolikalt tutvuda selle vastunäidustustega. Oluline on võtta arvesse ribaviriini avalduvat väljendunud embrüoidset ja / või teratogeenset toimet, mille tagajärjel võivad naispatsientidel ja meespatsientidel olla arenguhäired ja / või loote surm.

Annustamine ja manustamine

Vikeyra Pak tablette tuleb võtta söögi ajal suu kaudu, sõltumata selle rasvasisaldusest või kalorsusest.

Soovitatav annus täiskasvanud patsientidele: üks päev päevas (hommikul) kaks ombitasvir / paritapreviir / ritonaviiri tabletti ja kaks korda päevas (hommikul ja õhtul) 1 tablett dasabuviiri. Pillide võtmine peaks olema soovituslik, ilma katkestusteta.

Teatud patsientide rühmas kasutatakse Vikeyra Paki koos ribaviriiniga.

Soovitatud raviskeemid ja ravi kestus:

• genotüüp 1a ilma tsirroosita ja genotüübi 1b koos tsirroosiga: Vikeira Pak + ribaviriini kombinatsioonravi, kursuse kestus - 12 nädalat;
• Genotüüp 1a tsirroosiga: Vikeira Pak + ribaviriini kombinatsioonravi, ravikuuri kestus - 24 nädalat (mõnedel patsientidel on lubatud kaaluda kursuse kestuse vähendamist 12 nädala jooksul, sõltuvalt eelnevast ravist);
• genotüüp 1b, ilma tsirroosita: Vikeyra Pak monoteraapia, kursuse kestus - 12 nädalat;
• genotüübi 1 või genotüübi 1 segatüüpi tundmatu alatüübi: soovitatav annustamisskeem genotüübile 1a.

Ribaviriini soovituslik annus koos Vikeyra Pakiga sõltub patsiendi kehakaalust ja on: 1000 mg päevas massiga ≤ 75 kg ja 1200 mg päevas massiga üle 75 kg. Ribaviriini ööpäevane annus jagatakse kahel korral ja võetakse koos toiduga, vajadusel korrigeeritakse vastavalt ribaviriini kasutamise juhistele. Kombinatsioonravi korral on ribaviriini ja Vikeyra Paki puhul sama kasutusiga.

Kõrvaltoimed

Elundite ja süsteemide kahjulikud kõrvaltoimed (andmed kliiniliste vaatluste kohta Vikeira Pak'i kui monoteraapiat või ribaviriini kasutavate patsientidega võrreldes platseebot saanud patsientidel kõrvaltoimetega, mis esinesid sagedusega ≥ 5%):

• naha ja nahaaluskoe: sageli sügelus;
• hematopoeetilised ja lümfisüsteemid: sageli - aneemia;
• seedetrakt: väga sageli - iiveldus;
• psüühika: väga sageli - unetus;
• üldised reaktsioonid: väga sageli - nõrkus, väsimus;
• laboratoorsed näitajad: kõrvalekalded normist - alaniini aminotransferaasi (ALT) aktiivsuse suurenemine, hemoglobiini taseme langus ja üldbilirubiini tõus.

Üleannustamise korral on soovitatav hoolikalt jälgida patsiendi kõrvaltoimeid ja sobivat sümptomaatilist ravi.

Vikeyra Pak'i tablettide võtmisel koos ribaviriiniga peaksite lugema ribaviriini kõrvaltoimete kohta teabe selle kasutamise juhistes.

Erijuhised

Ensüümi ALT aktiivsuse suurenemise oht

Ligikaudu 1% juhtudest täheldati ALAT aktiivsuse mööduvat asümptomaatilist tõusu üle normaalse ülempiiri (VGN) ≥ 5 korda.

Sageli esines ALT aktiivsuse suurenemist naistel, kes võtsid kasutusele etinüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid (kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid, kontratseptiivid ja vaginaalsed rõngad). Tavaliselt täheldatakse ALAT aktiivsuse suurenemist 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja väheneb Vikeyra Paki (koos ribaviriiniga või ilma) jätkuva kasutamisega 2-8 nädala jooksul alates kasvu algusest. Seepärast peatatakse enne viirusevastase ravi alustamist etinüülöstradiooli sisaldavate ravimite kasutamine ja kasutatakse Vikeyra Paki võtmise ajal alternatiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (suuõõnevad progestiini sisaldavad kontratseptiivid, mittehormonaalsed kontratseptiivid). Umbes 2 nädalat pärast kursuse lõppu on võimalik jätkata kaitset etinüülöstradiooli sisaldavate ravimitega.

Patsientidel, kes saavad hormoonasendusravi, sisaldavad teiste östrogeenide (östradiool, konjugeeritud östrogeenid) sisaldavad preparaadid ALT aktiivsust nendega, mis on registreeritud naistel, kes ei saanud östrogeene. Kuid ka teisi östrogeene tuleks ka Vikeyra Pak'iga koos ettevaatusega kasutada ka piiratud arvu vaatlusandmete tõttu.

Esimese 4 ravinädala jooksul on vaja mõõta maksa biokeemilisi parameetreid ja seerumi ALAT aktiivsuse kliiniliselt olulist ülemäärast VGN indikaatorit, on vaja läbi viia teine ​​uuring ja lisaks:

• jälgima ALT aktiivsust regulaarselt;
• informeerige patsiente vajadusest koheselt konsulteerida raviarstiga, kui esinevad sellised sümptomid nagu nõrkus, väsimus, isutus, iiveldus / oksendamine, kollatõbi, väljaheide;
• Mõelge Vikeyra Paki edasise kasutamise teostatavusele juhul, kui seerumi ALAT aktiivsus seerumis ületab 10 korda VGN-i.

Maksakahjustuse ägenemise oht ja haiguse üleminek tsirroosiga patsientidel dekompensatsioonile

Vikeyra Pak-ga ravitud patsientidega läbi viidud vaatluste tulemuste põhjal täheldati maksakahjustuse staadiumis maksakahjustuse episoode kuni maksa siirdamiseni või surmani. Enamus raskekujulistest tulemustest enne ravi algust täheldati tsirroosi täiustatud staadiumide märke. Selliste seisundite registreerimine reeglina toimus 1. kuni 4. nädalal ravi algusest, iseloomustas otsese bilirubiini seerumi kontsentratsiooni äge tõus ilma ALT ensüümi aktiivsuse tõusu, millega kaasnes maksa dekompensatsiooni kliinilised sümptomid. Uimastite esinemissageduse või põhjusliku seose usaldusväärsuse kindlakstegemine ja hindamine ei ole võimalik.

Vikeyra Pak on vastunäidustatud mõõduka ja raske maksapuudulikkuse korral, mis kuuluvad Child-Pugh skaala klasside B ja C klassi.

Maksa tsirroosiga patsiendid on soovitatavad:

• dekompenseeritud maksafunktsiooni sümptomite esinemine (maksa entsefalopaatia, verejooks veenilaiendist, astsiidist);
• hinnata enne ravi alustamist, esimese 4 nädala jooksul ja veelgi kliiniliste näidustuste, laboratoorsed maksatalitluse näitajad, sealhulgas otsese bilirubiini kontsentratsioon seerumis;
• lõpetage Vikeyra Pak'i võtmine dekompenseeritud maksafunktsiooni nähtude ilmnemisel.

Negatiivsete kõrvaltoimete riskid, mis kaasnevad Vikeyra Paki samaaegse kasutamisega teiste ravimitega

Kui seda kasutatakse kombinatsioonis mitme ravimiga, on teadaolevad või potentsiaalselt olulised ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada:

• terapeutilise efektiivsuse kliiniliselt oluline langus koos resistentsuse tekkimise tõenäosusega;
• kliiniliselt olulised soovimatud kõrvaltoimed, mis on seotud Viqueira Pak või selle abiainete koosmanustamisel kasutatavate ravimite ekspositsiooni suurenemisega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga on vaja arvestada ravimi kasutamise juhendis olevate vastunäidustuste ja spetsiaalsete juhistega, eriti teratogeense ja / või embrüoidsusega.

Naiste ja meespatsientide partnerite raseduse vältimiseks tuleks võtta võimalikult suured meetmed. Ribaviriini kasutades ei tohi kasutada HCV-raviskeemi enne, kui negatiivne rasedustesti tehakse vahetult enne ravi alustamist. Reproduktiivse vanuse naised ja nende partnerid, meessoost patsiendid ja nende partnerid peavad ravi käigus ja vähemalt kuus kuud pärast selle lõpetamist kasutama vähemalt kahte tõhusat kaitsemeetodit. Naised peaksid igapäevaseid rasedustestide tegema.

Ravimi koostoimete tekkimise võimalust tuleks hinnata enne Vikeyra Paki kasutamist ja teraapia ajal, jälgides pidevalt patsiendi seisundit.

Ravimi Vikeyra Pak efektiivsust ja ohutust muude HCV genotüüpide, välja arvatud genotüübi 1 ravimisel, ei ole tõestatud.

Katseuuringute käigus ei leitud dasabuviiri ja ombitasvir + paritapreviir + ritonaviiri kliiniliselt olulist mõju patsiendi EKG ja QTc-intervalli pikenemisele.

Vikeira Pak kompleksses rakenduses koos ribaviriiniga võib põhjustada väsimust, mis mõjutab võimet täita tegevusi, mis vajavad tähelepanu kõrget kontsentratsiooni ja reaktsioonide kiirust, sealhulgas sõidukite juhtimist.

Ravimi koostoime

Uuringute andmetel põhinevad ravimite koostoimed:

• antiarütmilised ravimid: digoksiin - ei mõjuta plasma kontsentratsiooni, annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kuid on soovitatav jälgida selle kontsentratsiooni vereseerumis; bepridiil, amiodaroon, disopüramiid, lidokaiin (süsteemne manustamine), flekainiid, meksiletiin, kinidiin, propafenoon - nende plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb kasutada ettevaatlikult, kui võimalik, plasma sisalduse kontrollimist;
• antikoagulantne varfariin: kontsentratsioon plasmas ei mõjuta, annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kuid on soovitatav jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR);
• seenevastased ained: vorikonasool - Vikeyra Pak vähendab selle kontsentratsiooni, seda kasutatakse koos ainult juhul, kui ravi kasulikkus ületab võimalikud riskid; ketokonasool - selle kontsentratsioon plasmas suureneb; seda ei tohi kasutada päevases annuses üle 200 mg;
• amlodipiin, aeglane kaltsiumikanali blokaator: ravimi plasmakontsentratsiooni märkimisväärne suurenemine on soovitatav vähendada annust 50% võrra ja jälgida patsientide seisundit;
• sissehingatav / nina glükokortikosteroidide flutikasoon: kortisooli seerumi kontsentratsiooni langus on võimalik, on soovitatav hinnata teiste glükokortikosteroidide kasutamise võimalust, eriti pikaajalisel kasutamisel;
• diureetikum furosemiid: suureneb tõenäoliselt maksimaalne plasmakontsentratsioon (C_max) on soovitatav vähendada annust kuni 50% ja jälgida patsientide seisundit;
• rahustav / hüpnootiline alprasolaam: sõltuvalt kliinilisest reaktsioonist ravile võib selle kontsentratsioon suureneda tõenäoliselt, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja patsiendi jälgimine;
• HIV viirusevastased ravimid: atasanaviir + ritonaviir, darunaviir + ritonaviir, lopinaviir + ritonaviir ja rilpiviriin - on Vikeyra Pakiga koosmõistetavalt vastunäidustatud;
• HMG-CoA inhibiitorid (hüdroksümetüülglutarüül koensüüm A) -reduktaas: plasmakontsentratsiooni võimalik suurenemine; Rosuvastatiin - päevane annus ei tohi ületada 10 mg; pravastatiin - päevane annus ei tohi ületada 40 mg;
• immunosupressandid: plasmakontsentratsiooni võimalik suurenemine on vajalik kontsentratsiooni jälgimiseks ja vajaduse korral manustamissageduse ja / või annuse korrigeerimiseks; tsüklosporiin - ühendi kasutamise alguses määratakse korraga 20% nõutavast ööpäevasest annusest; takroliimus - 0,5 mg üks kord nädalas;
• pikaajalise toimega β-adrenoretseptori agonist salmeterool: kõrvaltoimete (QT intervalli pikenemine, südame löögisageduse tõus ja sinusstaksükardia) suurenenud kardiovaskulaarse riski suurenemise tõenäosus koos Vikeyra Pakiga on vastunäidustatud;
• narkootikumidevastased analgeetikumid buprenorfiin + naloksoon, buprenorfiin + norbuprenorfiin: buprenorfiini / naloksooni doose ei ole vaja reguleerida, kuid on soovitatav jälgida sedatsiooni ja kognitiivse kahjustuse taset;
• prootonpumba inhibiitor omeprasool: omeprasooli plasmakontsentratsioon võib väheneda, patsientidel on soovitatav jälgida efektiivsuse vähenemise õigeaegset tuvastamist, suurendades annust (kuid mitte rohkem kui 40 mg päevas) patsientidel, kelle sümptomid ei ole piisavalt kontrollitud;
• suukaudsed rasestumisvastased vahendid: etinüülöstradiool + norgestimaat, etinüülöstradiool + noretindroon - kombineeritud kasutamine Vikeyra Pakiga on vastunäidustatud.

Ei avastatud mingeid kliiniliselt olulisi koostoimeid Dasabuviir ja ombitasvira paritaprevira + + ritonaviiri buprenorfiini, metadoon, naloksooni, duloksetiini, estsitalopraam, noretisteroon, tenofoviiri, emtritsitabiini raltegraviiril, zolpideem - ravimid kõige sagedamini ette koos Vikeyra Pak. Annuse kohandamine nende kompleksseks kasutamiseks ei ole vajalik.

Analoogid

Teave Vikeyra Pak analoogide kohta pole saadaval.

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Vikeyra Pak Moskvas

Juhendamine

• Ei leia ega sisalda selle koostises looduslikke koostisosi ja mittestandardseid toimeaineid, mis ei ole seotud rahvusvaheliste mittekaubanduslike nimetustega (INN).

Ravim Vikeira Pak sisaldab kolme viirusevastast ainet viirusliku hepatiit C (HCV) raviks, millel on erinevad toimemehhanismid ja mitte kattuvad resistentsusprofiilid, mis võimaldab võidelda C-hepatiidi viirusega selle elutsükli erinevatel etappidel ja ritonaviiriga.

Dasabuviir on NS5B geenist kodeeritud RNA-sõltuva viiruse RNA polümeraasi mittenukleosiidne inhibiitor, mis on vajalik viiruse genoomi replikatsiooniks. Biokeemiliste uuringute kohaselt pärsib dasabuviir HCV rekombinantse genotüübi Ia ja Ib NS5B ensüümide polümeerset aktiivsust IC väärtustega₃₀ Vastavalt 2,8 ja 10,7 nM.

Ombitasvir on viiruse replikatsiooniks vajalik HCV NS5A valgu inhibiitor. Replikoni rakukultuuri uuringutes on EC väärtused₅₀ ombitasvir puhul olid need vastavalt 14,1 ja 5,0 nM HCV genotüüpide Ia ja Ib suhtes.

Paritaprevir on ensüümi HCV proteaasi NS3 / 4A, mis on vajalik proteolüütilise lõikamise kodeeritud HCV polüproteiini (küpses vormid NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B) ja on oluline viiruse replikatsiooni. Biokeemilise analüüsi kohaselt inhibeerib paritapreviir rekombinantse HCV genotüübi Ia ja Ib proteaasi NS3 / 4A proteolüütilist aktiivsust IC väärtustega₅₀ 0,18 ja 0,43 nM.

Ritonaviiril puudub viirusevastane toime HCV vastu. Ritonaviiri farmakokineetikat toimib võimendi mis suurendab paritaprevira maksimaalse kontsentratsiooni plasmas ja kontsentratsiooni paritaprevira mõõdetakse vahetult enne seda järgmise annuse ja suurendab ravimi üldtoime (st alune pindala "kontsentratsiooni-aja" kõverat).

Ombitasvir'i / paritapreviiri / ritonaviiri ja dasabuviiri kombineeritud kasutamise farmakokineetilisi omadusi hinnati tervetel täiskasvanutel ja kroonilise hepatiit C patsientidel. Tabelis 1 on toodud C_max ja Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir 25/150/100 mg AUC, kui neid manustati üks kord päevas koos dasabuviiriga 250 mg kaks korda päevas tervetel vabatahtlikel pärast mitme toidu annuse manustamist.

Tabel 1. Geomeetriline keskmine_max, Ombitasvir'i / paritapreviiri / ritonaviiri 25/150/100 mg korduvate annuste AUC, kui seda manustati 1 korda päevas koos dasabuviiriga 250 mg 2 korda ööpäevas tervete vabatahtlikega söögikordade ajal

Ombitasvir / paritapreviir / ritonaviir ja dasabuviri imenduvad pärast suukaudset manustamist keskmise T-ga_max (maksimaalse kontsentratsiooni ilmnemise aeg) 4-5 tundi. Ombitasvir'i ja dasabuviiri ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega, samas kui paritapreviiri ja ritonaviiri ekspositsioon suureneb rohkem kui proportsionaalselt annusega. Ombitasvir'i ja dasabuviiri kumulatsiooni koefitsient on minimaalne, ritonaviiri ja paritapreviiri puhul on see 1,5-2. Kombinatsiooni farmakokineetika tasakaalu kontsentratsioon saavutatakse umbes 12 päeva pärast kasutamist.

Toidu mõju imendumisele

Ombitasvir / paritapreviir / ritonaviir ja dasabuviri tuleb võtta koos toiduga. Kõigis kliinilistes uuringutes võeti toiduga ombitasvir / paritapreviiri / ritonaviiri ja dasabuviiri. Toitumine toiduga suurendab ombitasvir / paritapreviiri / ritonaviiri ja dasabuviiri ekspositsiooni (AUC) peaaegu 82%, 211%, 49% ja 30%, võrreldes tühja kõhuga. Kokkupuute suurenemine oli sama sõltumata toidu tüübist (näiteks kõrge rasvasisaldusega toit mõõduka rasvasisaldusega toiduga) või kaloritest (ligikaudu 600 kcal võrreldes 1000 kcal). Bioloogilise kättesaadavuse maksimeerimiseks tuleb Vikeyra Paki võtta koos toiduga, olenemata toidu rasvasisaldusest või kalorsusest.

Ombitasvir / paritapreviir / ritonaviir ja dasabuviri on aktiivselt seotud plasmavalkudega. Neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seondumine peaaegu muutumatu. Inimese kontsentratsiooni ja vere ja vereplasma suhe on vahemikus 0,6 kuni 0,8, mis näitab, et paritapreviiri, ombitasvir ja dasabuviri jaotuvad valdavalt vereplasmas. Umbes 97-98,6% paritapreviiri seob inimese plasmavalkudega kontsentratsioonivahemikus 0,08 ug / ml kuni 8 ug / ml. Üle 99% ritonaviiri seondub inimese plasmavalkudega kontsentratsioonivahemikus 0,007 μg / ml kuni 22 μg / ml. Ombitasvir on ligikaudu 99,9% seotud inimese plasmavalkudega kontsentratsioonivahemikus 0,09 ug / ml kuni 9 ug / ml. Dasabuviir seondub inimese plasmavalkudega enam kui 99,9% kontsentratsiooniga vahemikus 0,05 ug / ml kuni 5 ug / ml. Loomkatsetes oli paritapreviiri kontsentratsioon maksas oluliselt väiksem kui vereplasma kontsentratsioon (näiteks suhe maksa- ja vereplasmas oli hiirtel üle 300: 1). In vitro uuringute andmed näitavad, et paritapreviir on substraat OATP1B1 ja OATP1B3 maksa transporteritele.

Ainevahetus ja eritumine

Metabolism ja ravimi Vikeyra Pak eliminatsioon uuriti, kasutades paritapreviiri, ombitasvir'i, ritonaviiri ja dasabuviiri, mis olid märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄.

Radioaktiivse isotoobi diagnoosimise meetodid, mis põhinevad radioaktiivsete isotoopide kiirguse tuvastamisel, registreerimisel ja mõõtmisel. Need meetodid võimaldavad teil uurida absorptsiooni, liikumist kehas, akumuleerumist üksikutes kudedes, biokeemilisi muutusi ja uuritava aine vabanemist kehast.

Dasabuviir metaboliseerub peamiselt CYP2C8 isoensüümi ja vähemal määral CYP3A isoensüümiga. Pärast 400 mg dasabuviiri võtmist (märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄) inimestel oli põhiosa (ligikaudu 60%) dasabuviiri muutumatu; seitsmest dasabuviiri metaboliidist detekteeriti vereplasmas. Kõige tavalisem plasma metaboliit oli M1, mis moodustas 21% AUC-st ja in vitro näitasid esialgse preparaadiga võrreldes samu omadusi HCV genotüübi 1 suhtes.

Ombitasvir metaboliseerub amiidi hüdrolüüsil, millele järgneb oksüdatiivne ainevahetus. Pärast ühekordse annuse saamist 25 mg ombitasvir'i (märgistatud süsiniku isotoopiga C)₁₄) ilma muude ravimite võtmata, moodustasid originaalravim muutumatuna 8,9% kogu plasmakontsentratsioonist; leiti kokku 13 plasma metaboliiti. Neil metaboliitidel ei ole viirusevastaseid ega muid farmakoloogilisi toimeid.

Paritapreviiri metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isoensüüm ja vähemal määral CYP3A5 isoensüüm. Pärast ühekordse suukaudse annuse saamist 200/100 mg paritapreviiri (märgistatud süsiniku isotoopiga C)₁₄) / ritonaviir, oli peamine tsirkuleeriv komponent, mis moodustas ligikaudu 90% vereplasmast. Paritapreviiri vähestest metaboliitidest avastati vereplasmas vähemalt ligikaudu 10%. Neil metaboliitidel ei ole viirusevastast toimet.

Ritonaviir metaboliseerib peamiselt CYP3A isoensüümi ja vähemal määral CYP2D6 isoensüümi. Peaaegu kogu vereplasma radioaktiivsus pärast ühekordse 600 mg ritonaviiri suukaudse lahuse (märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄) inimestel seostati ritonaviiri muutumatul kujul.

Pärast dasabuviiri võtmist ombitasvir / paritapreviir / ritonaviiriga, keskmise T-ga_1/2 Dasabuviir oli umbes 5,5-6 tundi. Pärast 400 mg dasabuviiri võtmist (märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄) eraldati väljaheites umbes 94,4% isotoopidest ja väheses koguses (umbes 2%) uriinis.

Pärast ombitasvir / paritapreviir / ritonaviiri manustamist koos dasabuviiriga või ilma selleta on keskmine T_1/2 Ombitasvir oli umbes 21-25 tundi. Pärast 25 mg Ombitasvir'i (märgistatud süsiniku isotoopiga C)₁₄) leiti umbes 90,2% isotoopidest väljaheites ja väheses koguses (1,91%) uriinis.

Pärast ombitasvir / paritapreviir / ritonaviiri manustamist koos dasabuviiriga või ilma selleta on keskmine T_1/2 paritapreviiri kontsentratsioon vereplasmas oli umbes 5,5 tundi. Pärast 200 mg paritapreviiri (märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄) 100 mg ritonaviiriga, umbes 88% isotoopidest avastati väljaheites ja väike kogus (8,8%) uriinis.

Pärast ombitasvir / paritapreviir / ritonaviiri manustamist, keskmist T_1/2 plasma oli umbes 4 tundi. Pärast 600 mg ritonaviiri manustamist (märgistatud süsiniku isotoopiga C₁₄) suukaudse lahusena tuvastati väljaheites ja 11,3% annusest uriinis 86,4% isotoopidest.

Erilised patsiendigrupid

Eakatel patsientidel ei ole ravimi Vikeyra Pak annuse kohandamine vajalik.

Ravimi Vikeyra Pak farmakokineetikat pediaatrilistel patsientidel ei ole uuritud.

Ravimi Vikeyra Pak annuse kohandamine sõltuvalt soost või kehamassist ei ole vajalik.

Rass ja rahvus

Ravimi Vikeyra Pak annuse kohandamine sõltuvalt rassist ja rahvusest ei ole vajalik.

Maksa talitlushäire

Ombitasvir'i, paritapreviiri, dasabuviiri ja ritonaviiri ekspositsiooni muutused kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kliiniliselt olulised. Vikeyra Pak'i annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral HCV-ga nakatunud patsientidel.

Kerge (Child-Pyo klass A), mõõduka (B-klassi Child-Pugh) ja raske (C-klassi Child-Pyo) jaoks patsientidel hinnati 200 mg paritapreviiri, 100 mg ritonaviiri, 25 mg ombitasvir'i ja 400 mg dasabuviiri kombinatsiooni farmakokineetikat. maksapuudulikkuse aste. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega kerge maksapuudulikkusega patsientidel C_max ja paritapreviiri, ritonaviiri ja ombitasviini AUC vähenes vastavalt keskmiselt 29,8%, 34-40% ja 8%_max ja dasabuviiri AUC oli 17-24% suurem.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega on mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel keskmine C väärtus._max paritapreviiri AUC suurenes 26-62%, ombitasviiri ja ritonaviiri puhul oli keskmine C_max ja AUC vähenes vastavalt 29-30% ja 30-33%; tähendab C_max ja Dasabuviri AUC vähenesid 16... 39%. Vikeyra Pak ohutus ja efektiivsus HCV-ga nakatunud mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pyo klass B) ei ole kindlaks tehtud; siiski, vastavalt ravimi Vikeyra Pak farmakokineetika uuringutele, ei ole annuse kohandamine tõenäoliselt vajalik.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega on raske maksapuudulikkusega patsientidel keskmine C-väärtus_max ja paritapreviiri ja dasabuviiri AUC tõusid vastavalt 3,2-9,5 korda ja 0,3-3,3 korda, keskmised väärtused C_max ritonaviir oli 35% madalam, AUC 13% kõrgem, C väärtused_max ja Ombitasvir'i AUC vastavalt 68% ja 54%. Seega ei saa ravimit Vikeyra Pak raske maksapuudulikkuse korral kasutada.

Neerupuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel on paritapreviiri, ombitasviri, dasabuviiri ja ritonaviiri ekspositsiooni muutused kliiniliselt ebaolulised; Seetõttu ei ole ravimi Vikeira Pak annuse muutmine vajalik C-hepatiidi nakatunud kerge, mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientide puhul.

25 mg ombitasvir'i ja 150 mg paritapreviiri ja 100 mg ritonaviiri koos 400 mg dasabuviiriga või ilma manustamiseta hinnati mõõduka (CK 60... 89 ml / min), keskmise (CK 30 kuni 59 ml / min) ja raske ( CC 15 kuni 29 ml / min) neerupuudulikkus. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega on kerge neerupuudulikkusega patsientidel C väärtused_max ja paritapreviiri AUC olid võrreldavad (kuni 19% kõrgemad) keskmised C-väärtused_max ja ombitasvir'i AUC olid võrreldavad (kuni 7% madalamad), keskmised C-väärtused_max ja ritonaviiri AUC olid kõrgemad 26-42% ja dasabuviiri keskmine C-väärtus_max ja AUC on 5-21% kõrgem.

Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega on keskmise neerupuudulikkusega patsientidel C väärtused_max olid võrreldavad (kasv vähem kui 1%) ja AUC väärtused olid 33% kõrgemad, keskmised C väärtused_max ja ombitasvir'i AUC olid võrreldavad (kuni 12% madalamad) ritonaviiri keskmise C-väärtused_max ja AUC olid 48-80% kõrgemad, dasabuviiri keskmised C-väärtused_max ja AUC olid kõrgemad 9-37% pa.

Tavalise neerufunktsiooniga isikutel on raske neerupuudulikkusega patsientidel keskmised C väärtused_max paritapreviiri puhul võrreldav (kasv vähem kui 1%) ja AUC väärtused olid 45% kõrgemad, ombitasvir puhul keskmised C väärtused_max ja AUC olid ritonaviiri keskmised väärtused võrreldavad (kuni 15% madalamad)_max ja AUC olid 66-114% kõrgemad ja ka dasabuviiri keskmised C-väärtused_max ja AUC olid kõrgemad 12-50%.

- krooniline C-hepatiidi genotüüp 1, sealhulgas maksa kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid, kombineeritult või koos ribaviriiniga.

Sees Vikeyra Pak'i tuleb võtta koos toiduga, olenemata toidu rasvasisaldusest või kalorsusest.

Ravimi Vikeyra Pak soovitatav annus sisaldab 2 vahelehte. Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonaviir 12,5 / 75/50 mg 1 kord päevas (hommikul) ja 1 tabel. Dasabuvira 250 mg 2 korda päevas (hommikul ja õhtul). Mõnes patsiendirühmas kasutatakse Vikeyra Paki koos ribaviriiniga (vt tabel 1).

Tabelis 1 on näidatud soovitatud raviskeemid ja ravi kestus sõltuvalt patsiendi grupist.

Tabel 1. Ravirežiim ja selle kestus erinevatel patsientide rühmadel (esmakordselt ravi alustamisel või pärast interferoonravi.

Ravi Vikeira Pak kasutamisel põhineb ribaviriini soovituslik annus patsiendi kehakaaluga: 1000 mg päevas patsientidele kehakaaluga 75 kg, jagatuna kaheks annuseks päevas toiduga. Vajadusel on soovitatav kasutada ribaviriini annust kohandada. Vikeyra Pak'i tuleb võtta vastavalt soovitatud kestusele ja selle kasutamise juhistele ilma katkestusteta. Kui ravimeid Vikeyra Pak kasutatakse koos ribaviriiniga, tuleb ribaviriini määrata sama ajavahemiku jooksul, kui ravim Vikeyra Pak.

Erilised patsiendigrupid

Patsiendid pärast maksa siirdamist

Normaalse maksafunktsiooniga ja fibroosiga patsientidel soovitatav ravi kestus Metavir-2 skaalal ja vähem pärast maksa siirdamist, kasutades Vikeira Paki koos ribaviriiniga, on 24 nädalat, sõltumata esimese alatüübi HCV genotüübist. Ravimi Vikeyra Pak kasutamisel kaltsineuriini inhibiitoritega on vajalik kaltsineuriini inhibiitorite annuste kohandamine. Maksa siirdamisega patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes valiti individuaalselt ribaviriini annused vahemikus 600 mg kuni 800 mg päevas.

HCV / HIV-1 kaasinfektsiooniga patsientidel

Järgige tabelis 1 toodud soovitusi. Soovitused HIV-1 samaaegseks viirusevastaseks raviks on toodud lõigus "Koostoime teiste ravimitega".

Kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei ole Viqueira Pak'i annuse korrigeerimine vajalik. Vikeyra Pak ohutust ja efektiivsust hepatiit C-ga nakatunud patsientidel, kellel on mõõdukas maksapuudulikkus (Child-Pugh klass B), ei ole kindlaks tehtud; Ravimi Vikeyra Pak kasutamine mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav. Vikeyra Pak on raske maksapuudulikkusega (Child-Pyo C-klassi) patsientidel vastunäidustatud.

Enne ravi alustamist ja selle käigus tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Kliiniliste uuringute kogemus

Kui ravimeid Vikeyra Pak kasutatakse ribaviriiniga: informatsiooni saamiseks ribaviriini kõrvaltoimete kohta peate tutvuma ravimi kasutamise juhistega.

Ohutushinnang põhineb 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute koondandmetel enam kui 2600 patsiendil, kes said Viqueira Pak'i koos ribaviriiniga või ilma.

Vikeyra Pak'i kombinatsioon ribaviriiniga (sh tsirroosiga patsientidel)

Patsiendid, kes said Vikeyra Pak'i kombinatsioonis ribaviriiniga, olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (üle 20% patsientidest) väsimus ja iiveldus. Kõrvaltoimete tõttu paranemisega täielikult katkestanud patsientide arv oli 1,2% (25/2044), 1,3% (27/2044) patsientidest katkestati kõrvaltoimete tõttu (võimalusega täiendavalt uuendada) ravi. 7,7% (158/2044) patsienti vajavad ribaviriini annuse vähendamist kõrvaltoimete esinemise tõttu.

Vikeyra Pak ja ribaviriini ohutusprofiil tsirroosiga patsientidel oli sama kui tsirroosiga patsientidel.

Ravi Vikeyra Pak kasutamine ilma ribaviriinita

Kliinilises uuringus osalenud patsientidel, kes said Vikeira Paki ilma ribaviriinita, oli ainus teatatud kõrvaltoime sügelus. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanud patsientide arv oli 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) patsientidest tekkis kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamine.

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud või mitte seotud Vikeyra Pak'i kasutamisega ja registreeriti kahes randomiseeritud, planeeritud kontrolliga uuringus (SAPPHIRE I ja SAPPHIRE II), mida täheldati sagedusega vähemalt 5% kõrgem kui patsientidel, kes said Vikeyra Pak kombinatsioonis ribaviriiniga võrreldes platseebot saanud patsientidega. Lisaks on tabelis 2 toodud nende kõrvaltoimete loetelu kolmes uuringus, kus patsiendid said Vikeira Paki koos ribaviriiniga või ilma (PEARL II, PEARL III ja PEARL IV) ja nende kõrvaltoimete analüüsi tsirroosiga patsientidel maksa, ravitud Vikeyra Pak'i ja 12 või 24 nädala jooksul kombinatsioonis ribaviriiniga (TURQUOISE II).

Tabel 2. III faasi kliinilises uuringus tuvastatud kõrvaltoimete esinemissageduste kokkuvõte 1'2.

Enamik 3. faasi kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimeid oli kerge (1. klass). Vikeyra Pak ohutusprofiil koos ribaviriiniga on kooskõlas ribaviriini olemasoleva ohutusprofiiliga.

PEARL-II, -III ja -IV uuringutes 7% -l patsientidest, kes said Vikeira Paki monoteraapiat ja 10% -l patsientidest, kes said Vikeyra Pak'i koos ribaviriiniga, täheldati dermatiiti lööbi kujul. SAPPHIRE-I ja II uuringutes oli 16% Vikeira Paki ja ribaviriini saanud patsientidest ja 9% platseebot saanud patsientidest ebasoovitavaid naha toimeid. Turquoise II uuringus esines 18% ja 24% patsientidest, kes said ravimi Vikeira Pak'i kombinatsioonis ribaviriiniga 12 või 24 nädala jooksul, soovimatuid nahahäireid. Enamiku nähtuste raskusaste on klassifitseeritud kergetena. Puuduvad tõsised kõrvaltoimed ja rasked nahareaktsioonid, näiteks Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem, allergiline dermatiit, mis on seotud ravimi manustamisega (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega).

Ebanormaalsed laboratoorsed väärtused

Üksikute laboriparameetrite muutused on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Valikuline labori kõrvalekalle näitab ravi esinemist ravi ajal 2.

ALAT aktiivsuse suurenemine seerumis

Kliinilistes uuringutes, kus Vikeira Pak'i kasutati koos ribaviriiniga ja ilma selleta, esines vähem kui 1% patsientidest, kes ei kasutanud östrogeene sisaldavaid ravimeid, ALT aktiivsuse ajutist suurenemist rohkem kui 5 korda pärast normaalse ravi ülemise piiri.

Naistel suurenes ALT aktiivsuse suurenemise sagedus etinüülöstradiooli sisaldavate preparaatide samaaegsel kasutamisel kuni 25% (4/16). ALT-aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise esinemissagedus naistel, kes said hormoonasendusravina muid östrogeene, välja arvatud etinüülöstradiool (nt östradiool ja konjugeeritud östrogeenid), oli 3% (2/59).

Reeglina oli see nähtus asümptomaatiline, ilmnenud esimese 4 ravinädala jooksul ja lõpetati ravi jätkumisel. ALAT aktiivsuse suurenemine ei ole reeglina seotud bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega. Tsirroos ei olnud ALT aktiivsuse suurenemise riskifaktor. Enamik patsiente ei vaja maksa biokeemiliste parameetrite erilist jälgimist.

Suurenenud bilirubiini kontsentratsioon

Bilirubiini (enamasti kaudne) kontsentratsiooni ajutine tõus täheldati patsientidel, kes said ravimeid Vikeira Pak'i kombinatsioonis ribaviriiniga, mis on seotud paritapreviiri bilirubiini OATP1B1 / 1B3 inhibeerimisega ja ribaviriini kasutamise tõttu põhjustatud hemolüüsi tõttu. Bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine ilmnes pärast ravi algust, saavutas maksimaalse taseme uuringu I nädalal ja lõppes teraapiaga täielikult. Bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine ei olnud seotud aminotransferaasi kontsentratsiooni suurenemisega. Kaudse bilirubiini esinemissagedus oli patsientide seas, kes ei saanud ribaviriini.

Vikeyra Pak kasutamine HCV / HIV-1 kaasinfektsiooniga patsientidel

Vikeyra Paki ja ribaviriini kombinatsiooni kasutamist hinnati 63-l HCV / HIV-1 kaasinfektsiooni saanud patsiendil, kes said stabiilselt retroviiruste vastast ravi. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed leiti vähemalt 10% -l patsientidest: nõrkus (48%), unetus (19%), iiveldus (17%). peavalu (16%), sügelus (13%). köha (11%), ärrituvus (10%), ikterichnost sclera (10%).

34 patsiendil (54%) registreeriti üldbilirubiini kontsentratsiooni tõus 2 korda või rohkem normatiivi ülemise piiri suhtes (sagedamini kaudse bilirubiini tõttu). Viisteist neist võttis atazanaviiri bilirubiinisisalduse suurenemise perioodil ja 9 patsienti märkis ka skleaarset ikterust, ikterust või hüperbilirubineemiat. Hüperbilirubineemiaga patsientidel ei täheldatud aminotransferaaside aktiivsuse samaaegset suurenemist. ALAT-3 astme aktiivsuse suurenemise juhtumid ei ole registreeritud.

7 patsiendil (11%) oli vähemalt üks juhtum, kui hemoglobiini kontsentratsioon vähenes alla 10 g / dl; Nendest 6 võttis ribaviriini annuse korrigeerimise. Sellistel juhtudel ei olnud vereülekanne ega erütropoetiini määramine vajalik.

12 ja 24 ravinädala lõpus vähenes CD4 + T-rakkude keskmine arv vastavalt 47 rakku / mm3 ja 62 rakku / mm3; enamikul juhtudel pärast ravikuuri lõpetamist näitasid indikaatorid algtasemele. Kahel patsiendil registreeriti ravi käigus CD4 + T-rakkude arvu vähenemine kontsentratsiooniga alla 200 rakku / mm3 ilma CD4 + vähenemiseta. Ei ole teatatud AIDS-iga seotud oportunistlike infektsioonide juhtumitest.

Ravimi Vikeyra Pak kasutamine maksa siirdamise korral

Vikeyra Pak'i koosmanustamisel ribaviriiniga hinnati 34 patsiendil, kellel esines korduvalt HCV maksa siirdamine. Üle 20% patsientidest teatatud kõrvaltoimed: nõrkus (50%). peavalu (44%), köha (32%), kõhulahtisus (26%), unetus (26%), asteenia (24%), iiveldus (24%), lihaskrambid (21%), lööve (21%). 10 patsiendil (29%) täheldati vähemalt ühte juhtumit, kui hemoglobiini kontsentratsioon vähenes alla 10 g / dl. Ribaviriini annust kohandati 10 patsiendil madalama hemoglobiini kontsentratsiooni tõttu; 3% -l (1/34) patsientidest katkestas ravi ribaviriiniga. 5 patsienti said erütropoetiini; kõigil neil patsientidel oli ribaviriini algannus 1000-1200 mg päevas. Vereülekandeid ei tehtud.

- ülitundlikkus ombitasviru, paritapreviiruse, ritonaviiri, dasabuviru või ravimi ükskõik milliste abiainete suhtes;

- teadaolev ülitundlikkus ritonaviiri suhtes (näiteks toksiline epidermaalne nekrolüüs või Stevens-Johnsoni sündroom);

- raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass C);

- ribaviriini (koos Vikeyra Pak ja ribaviriini kombinatsiooniga) vastunäidustused. Teavet ribaviriini kasutamise vastunäidustuste kohta on vaja tutvuda kasutamisjuhistega;

- ribaviriini kasutamine naistel raseduse ajal, samuti mehed, kelle partnerid on rasedad;

- ravimite samaaegne kasutamine, mille kontsentratsiooni suurendamine vereplasmas võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mille kliirens oluliselt sõltub CYP3A isoensüümi metabolismist;

- samaaegselt kasutada ravimeid, mis on võimsad CYP2C8 inhibiitorid (kuna see võib põhjustada dasabuviiri kontsentratsiooni märkimisväärset tõusu veres ja QT-intervalli pikenemise ohtu);

- ravimite samaaegne kasutamine - võimsad CYP3A isoensüümi indutseerijad (võib märkimisväärselt vähendada paritapreviiri, ombitasviiri ja dasabuviri kontsentratsiooni vereplasmas);

- samaaegselt kasutada ravimeid, mis on CYP2C8 isoensüümi võimsad indutseerijad (kuna see võib põhjustada dasabuviiri kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist veres plasmas);

- samaaegne kasutamine koos ravimitega: alfusosiin; karbamasepiin; fenütoiin, fenobarbitaal; efavirens; ergotalkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin, zrgometriin, metüülergometriin); gemfibrosiil, lovastatiin, simvastatiin; midasolaam ja triasolaam (suukaudsetel ravimvormidel); pimosiid; rifampitsiin; salmeterool; Hypericum preparaadid (Hypericum perforatum, Hypericum perforatum); sildenafiil (kui kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks): rilpiviriin; lopinaviir / ritonaviir; darunaviir / ritonaviir; etinüülöstradiooli sisaldavad preparaadid (näiteks kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid); atasanaviir / ritonaviir fikseeritud kombinatsioonis;

- laste vanus kuni 18 aastat;

- laktaasi puudus, galaktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Ravimi Vikeyra Pak ja flutikasooni kombineeritud kasutamine. või muud glükokortikosteroidid, mida metaboliseeritakse CYP3A4 isofermepti osalusel. Kombineeritud kasutamine koos antiarütmikumidega. Maksapuudulikkus mõõduka raskusega.

VKEYRA Paki kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad kõrgekvaliteediliste ja hästi kontrollitud uuringute tulemused.

Loomkatsetes, kus kasutati ombitasvir'i / paritapreviiri / ritonaviiri ja selle peamisi inaktiivseid metaboliite inimestel (M29, M36) ja dasabuviiri, ei täheldatud mõju embrüo ja loote arengule. Paritapreviiri / ritonaviiri testides kasutati maksimaalseid annuseid, mis vastab 98-kordselt (hiirtel) või 8-kordsele (rottidele) soovitatavale kliinilisele annusele inimestel. Ombitasvir'i kasutamisel tehtud katsetes kasutati maksimaalseid annuseid, mis vastab 28-kordsel (hiirtel) või 4-kordsel (küülikutel) soovitatud kliinilisel annusel inimestele. Hiirte uuringus anti peamiste inaktiivsete inimese metaboliitide annused - soovitatavaid kliinilisi annuseid kasutades ekspositsioon on 26 korda kõrgem kui inimkehas. Dasabuviiri uuringutes kasutati maksimaalseid annuseid, mis vastavad 48-kordsele (rottidel) või 12-kordsel (küülikutel) soovitatud kliinilisele annusele inimestel.

Kuna tõendeid rasedate naiste ravimi kasutamise kohta on võimatu teha, peaks loomadel saadud andmete alusel kasutama Viqueira Paki raseduse ajal ainult hädaolukorras, põhjalikult kliiniliselt.

Kombineeritud kasutamine ribaviriiniga

Ribaviriin võib põhjustada loote väärarenguid ja / või surma. Naiste patsiendid ja meespatsientide partnerid peaksid võtma maksimaalseid võimalikke meetmeid raseduse vältimiseks, sest loomade uuringud ribaviriiniga kokku puutunud loomadel näitasid teratogeenset toimet ja / või embrüoidset toimet. Ribaviriini kasutavaid raviskeeme ei tohi kasutada enne, kui negatiivne rasedustesti tehakse vahetult enne ravi alustamist. Ravi perioodil ja vähemalt 6 kuud pärast selle lõpetamist on soovitatav, et fertiilses eas naised ja nende partnerid, samuti meessoost patsiendid ja nende partnerid kasutaksid vähemalt kahte efektiivset rasestumisvastast meetodit. Ribaviriiniravi ajal peab igakuine rasedustesti viima läbi.

Imetamise periood

Puuduvad andmed ombitasvir'i, paritapreviiri, ritonaviiri või dasabuviiri ja nende metaboliitide tungimise kohta rinnapiima.

Paritapreviir ja selle hüdrolüüsi M13, ombitasvir ja dasabuviri produkt muutumatul kujul olid peamistes koostisosadeks, mis leiti põetavate rottide piimast, hoolimata vastsündinutest. Võimalike kõrvaltoimete tõttu, mis on tingitud ravimi mõjust imikutele, tuleks otsustada, et lõpetada rinnaga toitmine või katkestada ravi Vikeyra Pakiga, võttes arvesse ema ravi olulisust. Ribaviriini saavad patsiendid peaksid lugema ravimi kasutamise juhiseid.

Ravimi kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on vastunäidustatud.

Suurimad dokumenteeritud üksikannused tervetele vabatahtlikele olid 400 mg paritapreviiri (100 mg ritonaviiri), 200 mg ritonaviiri (100 mg paritapreviir), 350 mg ombitasvir'i ja 350 mg dasabuviiri kohta. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida kõrvaltoimete kõikide märkide või sümptomite ilmnemist ja vajaduse korral asjakohase sümptomaatilise ravi kohest rakendamist.

In vitro uuringud näitasid, et ritonaviir pärsib mõned isosüümidega tsütokroom P450, kuid ravimi Vikeyra Pak kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei mõjutanud oluliselt Isosüümide CYP2C9 ja CYP2C19.

Paritaprevir, ritonaviir ja Dasabuviir pärsivad P-gpikoproteina in vilro, kuid olulisi muutusi interaktsiooni ravimi Digoksiiniga Vikeyra Pak - tundlikud substraat P-glükoproteiini - ei täheldatud.

Paritapreviir on orgaaniliste anioonide 1B1 ja 1B3 transpordi polüpeptiid (OATP1B1 ja OATP1B3) inhibiitor. Paritapreviir, ritonaviir ja dasabuviir on rinnavähi resistentsuse proteiini (rinnavähi vastase proteiini BCRP) inhibiitorid.

Paritaprevir, ombitasvir Dasabuviir ja pärsivad isovormide 1A1 (UGT1A1) uridindifosfatglyukuroniltransferazy ja ritonaviir inhibiitor Isoensüümi CYP3A4. Ühendatud kanepitarbimine Vikeyra Pak koos ravimitega, mis on peaasjalikult lõhustavad CYP3A isoensüümi või substraadiks UGT1A1, BCRP, OATP1B1 või OATP1B3, võib viia plasmakontsentratsiooni tõus selliseid ravimeid.

Paritaprevir, ombitasvir, ritonaviir ja Dasabuviir in vivo ei pidurda Orgaaniline anioonitransporter (OAT1) ka ebatõenäoline, et nad pärsivad orgaaniliste katioonide transporterite (OST1 ja OST2), orgaanilise anioon transporterid (OAT3) või mitu valgud resistentsus ja detoksikatsiooni

Teiste ravimite mõju ravile Vikeyra Pak

Ravimi Vikeyra Pak kombineeritud kasutamine tugevate isoensüüm CYP3A inhibiitoritega võib suurendada paritapreviiri kontsentratsiooni 2 korda. Ravimi Vikeira Pak kombineeritud kasutamine ravimitega, mis indutseerivad CYP3A isoensüümi, põhjustab dasabuviiri, paritapreviiri, ombitasviiri ja ritonaviiri kontsentratsiooni eeldatavat vähenemist vereplasmas ja vähendab nende terapeutilist toimet. Ravimi Vikeyra Pak kombineeritud kasutamine ravimitega, mis inhibeerivad CYP2C8 isofermepti, võib suurendada dasabuviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Nagu eeldatavasti põhjustab ravimi Vikeira Paki kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP2C8 isoensüümi, väheneb dasabuviiri kontsentratsioon vereplasmas ja väheneb selle terapeutiline toime.

Kokkupuute muutus (C_max ja AUC) paritapreviiri, ombitasviri ja dasabuviri 0,5-2,0 korda ei peeta kliiniliselt oluliseks ja ei vaja ravimi Vikeyra Pak annuse korrigeerimist.

Vikeyra Pak'i võib määrata koos ravimitega, mis on CYP3A isoensüümi inhibiitorid, samal ajal on Vikeyra Pak kasutamine võimuliste CYP2C8 isoensüümide või CYP3A / 2C8 isoensüümide indutseerijate kombinatsiooniga vastunäidustatud.

Paritapreviiri, dasabuviir ja ritonaviir on P-glükoproteiini substraadid. Paritapreviir ja dasabuviri on BCRP substraadid. Ombitasvir on P-glükoproteiini ja / või BCRP substraat. Paritapreviir on OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Kuid P-glükoproteiini inhibeerimine on ebatõenäoline. BCRP, OATP1B1 või OATP1B3 põhjustavad ravimi Viqueira Pak ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist.

Paigaldatud ja muud võimalikud ravimite koostoimed

Vikeyra Pak-ga koos kasutatavate ravimite koostoimete profiil on välja töötatud mitme kõige sagedamini kasutatava ravimi jaoks kombineeritud kasutamisel (tabel 4).

Kui patsient võtab praegu Vikeira Pak-ravi ajal ravimeid, mis võivad tõenäoliselt põhjustada ravimite koostoimeid või on nendega alustanud, on soovitatav kaaluda vajadust kohandada samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid või viia läbi vajalik kliiniline jälgimine.

Kui Viqueira Pak-ga ravimise ajal korrigeeriti ühiselt kasutatud ravimite annet, siis Viqueira Pak-ravi lõppedes tuleb neid parandada.

Tabelis 4 on toodud teave ravimi Vikeyra Pak ühiskasutuse mõju kohta ühiselt kasutatud ravimite kontsentratsioonile. Tabelis 4 loetletud ühiselt kasutatud ravimite määramisel ei ole ravimi Vikeira Pak annuse kohandamine vajalik.

Tabel 4. Uimastitega seotud koostoimete uuringu andmetel põhinevad ravimi koostoimed.

Ravimite loetelu, mille kombineeritud kasutamine ravimi Vikeyra Pakiga on vastunäidustatud, on toodud lõigus "Vastunäidustused".

Ravimid, millega ravimite koostoimeid ravimi Vikeira Pak kombineerimisel ei täheldatud

Uuringutes, mis käsitlevad ravimite koostoimeid, ei leitud Vikeira Paki kliiniliselt olulist koostoimet järgnevate kõige sagedamini manustatavate ravimitega:

- buprenorfiin, metadoon, naloksoon;

- tenofoviir, emtritsitabiin, raltegraviir;

Nende ravimite kombineeritud kasutamisel ravimi Vikeyra Pak annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimit tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril mitte üle 25 ° C. Kõlblikkusaeg - 2 aastat.

Ärge kasutage pärast pakendile trükitud aegumiskuupäeva.

Ravimi kasutamine kerge maksapuudulikkusega patsientidel (klass A Child-Pyo poolt) ei ole annuse kohandamine vajalik. Vikeyra Pak ohutust ja efektiivsust hepatiit C-ga nakatunud patsientidel, kellel on mõõdukas maksapuudulikkus (Child-Pugh klass B), ei ole kindlaks tehtud; Ravimi Vikeyra Pak kasutamine mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav. Vikeyra Pak on raske maksapuudulikkusega (Child-Pyo C-klassi) patsientidel vastunäidustatud.

Enne ravi alustamist ja selle käigus tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Kliiniliste uuringute põhjal ravimi ribaviriin Vikeyra Pak koos ribaviriiniga või ilma, ligikaudu 1% vaadeldud mööduvad asümptomaatiline tõus ALT tegevust rohkem kui 5 korda normi ülemise piirväärtuse tekkis (vt. Lõik "kõrvalmõju").

Suurenenud ALT toimet täheldati palju sagedamini naistel, kes tarvitavad etipilestradiola baasil valmistatud, näiteks kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid, rasestumisvastane plaastrid ja tupe rasestumisvastase tsükkel (vt. Lõik "vastunäidustused"). ALAT aktiivsuse suurenemine täheldati tavaliselt 4 ravinädala jooksul ja vähenes 2-8 nädala jooksul pärast ALT aktiivsuse kasvu algusjärgu algust, jätkates ravi Vikeira Pakiga ribaviriipiga või ilma. Enne ravimi Vikeyra Pak kasutamist alustamist peate lõpetama etinüülöstradiooli sisaldavate ravimite võtmise. Ravimi Vikeira Pak ravimisel on soovitatav kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (näiteks progestiini sisaldavaid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid või mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid). Soovitatav on alustada etinüülöstradiooli sisaldavate preparaatide manustamise jätkamist umbes 2 nädalat pärast Vicarera Pak-ravi lõppu.

Nendel naistel, kes ei saanud hormoonasendusravina etinüülöstradiooli, kuid teisi östrogeene (nt östradiool ja konjugeeritud östrogeenid), vastab ALAT aktiivsus nendele patsientidele, kes ei saanud östrogeene. Kuid kuna teiste östrogeenide saanud patsientide arv on piiratud, tuleb neid kasutada koos ettevaatusega Viqueira Pak'iga.

Maksa biokeemilisi parameetreid tuleb mõõta esimese 4 ravinädala jooksul ja seerumi aktiivsuse indikaatorite sisaldus seerumis ületab normaalse taseme ülemise piiri, siis tuleb uuringut korrata ja jälgida nende patsientide ALAT-aktiivsust ning jälgida järgnevalt:

- Patsiente tuleb teavitada viivitamatult nõu oma arstiga, kui neil on väsimus, nõrkus, isutus, iiveldus ja oksendamine, kollatõbi või roojas muutuvad värvused;

- kaaluge ravimi Vikeyra Pak kasutamise katkestamist, kui seerumi ALAT aktiivsus seerumis ületab normi ülempiiri 10 korda.

Ribaviriini samaaegse kasutamise riskid

Ravimi Vikeira Pak koos ribaviriiniga kombineeritud kasutamise korral peaksite kaaluma ribaviriini suhtes kohaldatavaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid, eriti raseduse soovimatust. Ribaviriini kasutamise taustal on täielik loetelu hoiatustest ja ettevaatusabinõudest, mis on toodud selle kasutusjuhendis.

Kõrvaltoimetega kaasnevad riskid või raviefekti vähenemine seoses teiste ravimite koosmanustamisega.

Mitmete ravimite kombineeritud kasutamine võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt olulisi ravimi koostoimeid, mis võivad põhjustada:

- Terapeutilise efektiivsuse kaotus, võimalusel koos resistentsuse tekkimisega.

- Kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis on seotud ravimite ekspositsiooni suurenemisega, mida kasutatakse koos Vikeira Pakiga või ravimi abiainetega.

Tabel 4 (jaotis "Koostoimed teiste ravimitega") näitab meetodeid võimalike ja tuntud oluliste ravimite koostoimete parandamiseks, sealhulgas - soovitused ravimite doseerimiseks. Hinnata tuleks ravimite koostoimete tekkimise võimalust enne ravimi Vikeyra Pak kasutuse alustamist ja ravi kestel; Soovitatav seire kõrvaltoimete kohta, mis on seotud ravimite kasutamisega koos ravimi Vikeyra Pak aktiivsete ja abiainetega.

Kasutamine koos flutikasooniga

Flutikasoon on glükokortikosteroid, mida metaboliseerib isoensüüm CYP3A.

Narkootikumide Viqueira Pak ja flutikasooni või teiste glükokortikosteroidide, mida metaboliseeritakse koos CYP3A4 isoensüümiga, tuleb hoolikalt jälgida. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide, mida metaboliseeritakse isofermeptiga CYP3A, kombineeritud kasutamine võib suurendada glükokortikosteroidide süsteemset toimet; on tekkinud Cushingi sündroomi esinemissagedus ja järgnev ritonaviiri sisaldavate preparaatide neerupealise funktsiooni pärssimine. Ravimi Vikeyra Pak ja glükokortikosteroidide, eriti pikaajalise ravi kombineeritud ravi tuleb alustada alles siis, kui ravist saadav kasu ületab glükokortikosteroidide süsteemse toime ohu.

Kerge maksakahjustusega patsientidel (A-klassi A-klass) ei ole Vicaira Pak annuse kohandamine vajalik. Vikeyra Pak ohutust ja efektiivsust hepatiit C-ga nakatunud patsientidel, kellel on keskmine maksapuudulikkus (Child-Pugh klass B), ei ole kindlaks tehtud; Ravimi Vikeyra Pak kasutamine keskmise maksapuudulikkuse tasemega ei ole soovitatav. Vikeyra Pak on raske maksapuudulikkusega (Child-Pyo C-klassi) patsientidel vastunäidustatud. Vikeyra Pak'i ei soovitata kasutada dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel.

HIV-1 proteaasi inhibiitorite resistentsuse tekkimise oht HCV / HIV-1 kaasinfektsiooniga patsientidel

Ritonaviir, mis on osa ravimist Vikeyra Pak, kuulub HIV-1 proteaasi inhibiitorite hulka ja võib aidata kaasa HIV-1 proteaasi inhibiitorite resistentsusega seotud aminohapete asenduste valimisele. HCV / HIV-1 koinfektsiooniga patsiendid, kes saavad ravi Vikeira Pakiga, tuleb samuti anda retroviirusevastase ravi, mille eesmärk on vähendada HIV-1 proteaasi inhibiitorite resistentsuse tekkimise ohtu.

Patsiendid pärast maksa siirdamist

Ravimi Vikeyra Pak ja ribaviriini kasutamise ohutust ja efektiivsust uuriti 34 patsiendil pärast HCV genotüüpi 1 pärast maksa siirdamist (vähemalt 12 kuud pärast maksa siirdamist). Selle uuringu peamised eesmärgid olid hinnata ohutust ja määrata nende patsientide osakaal, kes saavutasid püsiva viroloogilise ravivastuse 12 nädala jooksul pärast ravi lõppu (SVR12) ja pärast 24 nädala pikkust ravi Viqueira Pakiga koos ribaviriiniga. Ribaviriini algannus jäi vahemikku 600 mg kuni 800 mg päevas, seda sagedamini manustati Vikeyra Pak-ravi alguses ja lõpus.

Kliinilistes uuringutes võeti kolmkümmend neli osalejat, kes ei saanud HCV-ravi pärast maksa siirdamist ja kellel esines metrovi-2 skaala või alla selle fibroosskoor (29 HCV genotüüpidega 1a ja 5 koos HCV genotüübiga 1b). Kolmekümne üks 32 patsiendist, kelle kohta andmed said SVR12 ajahetkel (96,9%), saavutati SVR12-ga (96,3% genotüübiga 1a patsientidel). Ühel patsiendil, kellel oli HCV genotüüp 1a, oli pärast ravi lõppenud retsidiiv.

Üldist ohutusprofiili Vikeyra Pak preparaati kombinatsioonis ribaviriiniga HCV-ga nakatunud patsientidel pärast maksa siirdamine oli sama, mis saanud patsientidest ravimi Vikeyra Pak kombinatsioonis ribaviriiniga 3. faasi kliinilistes uuringutes, välja arvatud aneemia. Kümnel patsiendil (29,4%) oli vähemalt üks hemoglobiini väärtus (pärast algväärtust) vähem kui 10 g / dl. 55,9% (19/34) patsientidest vähenes ribaviriini annus ja 2,9% (1/34) ribaviriini kasutamine tühistati. Ribaviriini annuse muutmine ei mõjutanud püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamise sagedust. Viis patsienti vajavad erütropoetiini (ribaviriini kasutati igapäevaselt kõigil viiel patsiendil algannusena 1000 mg kuni 1200 mg, ükski patsient ei vajanud vereülekannet).

Muud HCV genotüübid

Teiste HCV genotüüpidega nakatunud patsientidel, välja arvatud genotüübi 1 ohutus ja efektiivsus, ei ole Vikeyra Pak kindlaks tehtud.

Ombitasvir'i / paritapreviir / ritonaviiri ja dasabuviiri kombineeritud kasutamise mõju QTc-intervallile hinnati randomiseeritud topeltpimeuuringus platseeboga ja aktiivse kontrolliga (400 mg moksifloksatsiini), 4-suunaline ristmik, QT-ravi hoolikas jälgimine 60 tervet isikut. Ombitasvir / paritapreviir / ritonaviir ja dasabuviir. Uuringus, milles on võimalik tuvastada väikseid efekte terapeutilisest suuremate annuste korral - 350 mg paritapreviini, ritonaviir 150 mg, 50 mg ombitasvir ja 500 mg dasabuviir - ei näidanud QT-intervalli kliiniliselt olulist pikenemist.