Sotsiaalsete aktivistide hinnangul hinnati HIVi raviskeemi kulusid Venemaal 2017. aastal

Share Tweet Pin it

Lisage apteegist ravimite hinnad

Meditsiinilise kasutamise juhised

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat, lamivudiin ja efavirens

Kaubanimi

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat, lamivudiin ja efavirens

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi

Annustamisvorm

Tabletid, 300 mg / 300 mg / 600 mg kaetud kilega

Üks tablett sisaldab

toimeained: tenofoviirdisoproksiilfumaraat, väljendatuna

100% veevaba aine, 300 mg,

lamivudiin, väljendatuna 100% veevabas massis

aine, 300 mg,

efavirens, 100% veevaba massina

aine, 600 mg,

abiained: mikrokristalne tselluloos, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumlaurüülsulfaat, naatriumkloriid, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat,

kestkoostis - Opadry II valge 85F18422 (osaliselt hüdrolüüsitud 40% polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool / polüetüleenglükool 3350, talk (E553b)).

Tabletid, kapslikujulised, õhukese polümeerikattega valge, ühele küljele ja teisele küljele on trükitud "M 152".

Farmakoterapeutiline grupp

Viirusevastased ravimid HIV-nakkuse, kombinatsiooni raviks.

Farmakoloogilised omadused

Farmakokineetika

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, lamivudiini ja efavirensi farmakokineetika kindlakstegemiseks kasutati neid toimeaineid eraldi ravimvormis, eraldi HIV-nakkusega patsientidel.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat on vees lahustuv tenofoviiri diester. Kui manustatakse suu kaudu tühja kõhuga, on tenofoviiri biosaadavus ligikaudu 25%. Pärast suukaudset manustamist HIV-1-ga nakatunud patsientidele tühja kõhuga, on ühekordne annus 300 mg maksimaalne kontsentratsioon veres (Cmax) saavutati pärast 1,0 ± 0,4 tundi. C väärtusedmax ja AUC (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) olid vastavalt 296 ± 90 ng / ml ja 287 ± 685 ng · h / ml.

Farmakokineetika

Lamivudiin imendub hästi seedetraktist (GIT). Lamivudiini biosaadavus täiskasvanutel pärast suukaudset manustamist on tavaliselt 80-85%. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg (TC max) lamivudiin seerumis on ligikaudu 1 tund. Lamivudiini määramisel terapeutilisteks annusteks (4 mg / kg / päevas 2 annusega 12-tunnise intervalliga) Cmax teeb 1-1,9 mkg / ml. Terapeutiliste annuste vahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika.

HIV-infektsiooniga patsientidel saavutati plasmakontsentratsioon plasmas 5 tunni pärast ja stabiilne kontsentratsioon määrati 6-7 päeva. 35 patsiendil, keda raviti 600 mg efavirensiga päevas, oli Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29%) ja minimaalne kontsentratsioon (Cmin) oli 5,6 ± 3,2 μM (57%), AUC oli 184 ± 73 μM * h (40%).

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Toidu mõju tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, lamivudiini ja efavirensi fikseeritud kombinatsiooni farmakokineetikale ei ole hinnatud. Väga rasvaste toitude tarbimine suurendab efavirensi keskmist AUC ja Cmax väärtust vastavalt 28% ja 79% võrreldes tühja kõhuga.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamine pärast rasvase toiduga (

700 kuni 1000 Kcal, rasvasisaldus 40 - 50%) suurendab suukaudset biosaadavust koos samaaegse AUC taseme tõusuga0-¥ ja Cmax Tenofoviirdisoproksiilfumaraat vastavalt ligikaudu 40% ja 14%. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamine madala kalorsusega toiduga ei mõjuta siiski tenofoviiri farmakokineetikat oluliselt, võrreldes tühja kõhuga. Toitumine aeglustab C saavutuse saavutamistmax tenofoviir umbes 1 tund. Pärast 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadi korduvaid annuseid manustatakse üks kord päevas pärast sööki, kui toidu sisu ei ole kontrollitud, on maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) ja tenofoviiri imendumise tase (AUC) on vastavalt 0,33 ± 0,12 μg / ml ja 3,32 ± 1,37 μg · h / ml.

Lamivudiini võtmine toiduga suurendab TC-dmax ja vähendab C-dmax kuni 47% ei mõjuta siiski üldist imendumise taset, mistõttu lamivudiini manustamisel koos toiduga ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Seega on soovitav võtta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, lamivudiini ja efavirensi fikseeritud kombinatsioon tühja kõhuga, kuna toit võib suurendada efavirensi ekspositsiooni ja viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni.

Levitamine In vitro on tenofoviiri seondumine plasma või seerumvalgudega vähem kui 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonis 0,01-25 μg / ml. Pärast tenofoviiri intravenoosset manustamist 1,0 mg / kg ja 3,0 mg / kg jaotusruumala on tasakaalus vastavalt 1,3 ± 0,6 l / kg ja 1,2 ± 0,4 l / kg.

Lamivudiin on pisut seostunud plasmavalkudega (35%). Lamivudiin tungib kesknärvisüsteemi (KNS) ja tserebrospinaalvedelikku (CSF). 2-4 tundi pärast manustamist on lamivudiini kontsentratsioon seerumi kontsentratsioonis lamivudiini kontsentratsioonis ligikaudu 1: 8.

Efavirens seondub tugevalt plasmavalkudega (ligikaudu 99,5% kuni 99,75%), peamiselt albumiiniga. HIV-1-ga nakatunud patsientidel, kes said efavirensi annuses 200 kuni 600 mg üks kord ööpäevas vähemalt ühe kuu jooksul, oli tserebrospinaalvedelikus kontsentratsioon vahemikus 0,26 kuni 1,19% (keskmiselt 0,69%) vastavast kontsentratsioonist vereplasmas. See protsent on ligikaudu 3 korda suurem kui efavirensi seondumata valgu (vaba) fraktsioon vereplasmas.

Ainevahetus ja eritumine. In vitro uuringud on näidanud, et tenofoviirdisoproksiilfumaraat ega tenofoviir ei ole CYP ensüümide substraadid. Pärast ravimi ühekordset suukaudset annust on tenofoviiri lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 17 tundi. Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraati 300 mg korduva manustamise korduval manustamisel üks kord ööpäevas (pärast sööki) määratakse uriinis 24 tundi 32 ± 10% kasutatavast annusest. Tenofoviir eritub glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Tenofoviir ja teised ained, mis erituvad ka neerude kaudu, võivad esineda konkurentsi.

Lamivudiini metaboolse interaktsiooni tõenäosus teiste ravimitega on väike, kuna maksa metabolism on väike (5-10%) ja väike seondumine plasmavalkudega. Lamivudiin eritub peamiselt neerude kaudu (üle 70%) aktiivse tubulaarsekretsiooni teel, samuti ainevahetuse kaudu maksas ja sapiga (alla 10%). Lamivudiini - rakusisese lamivudiintrifosfaadi aktiivsel kujul on pikem poolväärtusaeg (T1/2) rakkudest - 16-19 tundi võrreldes T-ga1/2 see plasmast - 5-7 h.

Efavirens metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 süsteemiga, moodustades hüdroksüleeritud metaboliidid ja nende järgneva konjugeerimise glükuroonhappega. Need metaboliidid on HIV-1 vastu praktiliselt passiivsed. Efavirensi metabolismi eest vastutavad peamised isoensüümid on CYP3A4 ja CYP2B6. Efavirens inhibeerib ka P450 isoensüüme - 2C9, 2C19 ja 3A4. In vivo uuringutes ei inhibeeri efavirens CYP2E1, kuid inhibeerib CYP2D6 ja CYP1A2 kontsentratsioonidel, mis ületavad oluliselt kliinilises praktikas kasutatavaid kontsentratsioone. CYP2B6 isoensüümi homosügootse G516T variandi patsientidel võib ravimi eliminatsiooni kestus plasmast pikeneda. Efavirens indutseerib P450 ensüüme, mis lõpuks kiirendab ainevahetust. Mitteinfitseerunud patsientidel põhjustas korduval annusel 200-400 mg päevas 10 päeva madalam oodatava kumulatsioonitaseme määr (22-42% võrra vähem) ja efavirensi (T ½) poolsele pikenemise lühendamine 40- 55 h, võrreldes ühekordse annusega. Ligikaudu 14-34% radioaktiivselt märgistatud efavirensi annusest ja vähem kui 1% efavirensi annusest muutumatul kujul erituvad uriiniga.

Farmakokineetika

Farmakokineetika

Farmakokineetika

Andmed lamivudiini kasutamise kohta mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Mitut annust käsitlev uuring näitas, et kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei esinenud märkimisväärset toimet efavirensi farmakokineetikale võrreldes kontrollrühmaga. Ei ole piisavalt andmeid, et määrata efavirensi mõju keskmise ja raske maksakahjustuse vormidele (klass B või C Child-Pugh'ile).

Siiski tuleb kerge maksapuudulikkusega patsientidel hoolikalt jälgida tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, lamivudiini ja efavirensi fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati, lamivudiini ja efavirensi fikseeritud kombinatsiooni ei tohi anda raske maksakahjustusega patsientidele.

Farmakokineetika

Farmakokineetika

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel varieerub tenofoviiri farmakokineetika. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 50 ml / min või lõppasemega neerufunktsioon, mis vajab dialüüsi, Cmax ja AUC0-¥ tenofoviir tõusevad. Soovitatav on reguleerida ravimi annuste vaheline intervall patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on väiksem kui 50 ml / min või dialüüsravi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

Farmakokineetika

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb lamivudiini plasmakontsentratsioon, kuna selle eritumine on aeglustunud. Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 50 ml / min, peavad vähendama lamivudiini annust.

Farmakokineetika

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat, lamivudiin ja efavirensi fikseeritud kombinatsioon ei ole soovitatav mõõduka või raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens (CK)) patsientidel, kes on 200 korda kõrgemad kui inimese DNA polümeraasid.

Lamivudiin metaboliseerub pidevalt 5 M'-trifosfaadi (TF) rakusiseseks kinaasiks. Lamivudina-TF on HIV-pöördtranskriptaasi substraat ja selle ensüümi konkureeriv inhibiitor. Ravimi viirusevastane aktiivsus tuleneb selle monofosfaatvormi lisamisest viiruse DNA ahelasse selle ahela katkestamise tagajärjel. Lamivudiintrifosfaadil on märkimisväärselt madalam afiinsus inimese rakkude DNA polümeraaside suhtes.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja lamivudiin in vitro omavad viirusevastast toimet retroviiruste ja hepadnaviiruste vastu.

Efavirens on inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor (NNRTI). Efavirensi aktiivsus tuleneb peamiselt inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) pöördtranskriptaasi ensüümi otsesest blokeerimisest. Efavirensil puudub oluliselt inhibeeriv toime inimese 2. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-2) ja inimese DNA polümeraasi (α, β, γ või δ) pöördtranskriptaasile (OT).

Vastupanu Rakukultuurist eraldati HIV-1 tüved, millel oli vähenenud tundlikkus tenofoviiri suhtes. Need viirused asendasid K65R pöördtranskriptaasiga ja näitasid tenofoviiri tundlikkuse 2-4-kordset vähenemist.

Mõnede nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on leitud ristresistentsus. Pärast Tenofoviiri võtmist tekkinud K65R asendus tekkis ka mõnedel HIV-1-ga nakatunud patsientidel, kes said abakaviiri, didanosiini või zaltsitabiini. Selle asendamisega HIV-1 tüved näitasid ka tundlikkuse vähenemist emtritsitabiini ja lamivudiini suhtes. Seega võivad K65R asendusviirusega nakatunud patsientidel esineda ristresistentsus nende ravimite suhtes.

HIV-1 tüve multinukleosiidiresistentsus topeltasendusega T69S lookuses vähendab tundlikkust tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (IC50 > 10 korda).

Üks HIV-1 resistentsuse arengutest lamivudiinile on muutused viiruse genoomi M184V-s, mis on tihedalt seotud HIV pöördtranskriptaasi aktiivse saidiga. Kombineeritud retroviirusevastase ravi saanud patsientidel võib esineda HIV-1 tüvesid M184V mutatsioonidega, sealhulgas lamivudiini. Selliseid viiruse tüvesid iseloomustab tundlikkus lamivudiini suhtes ja nõrk replikatsioonivõime. Zidovudiini suhtes resistentsed HIV-tüved võivad sellel tundlikuks muuta, kui samaaegselt areneb resistentsus lamivudiini suhtes. Selle nähtuse kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

M184V saidil toimuvad mutatsioonid viivad HIV-i ristresistentsuse tekkimiseni ainult nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI) rühma kuuluvate ravimite suhtes. Lamivudiin säilitab retroviirustevastase toime HIV-1 tüvede vastu, kellel on lamivudiinile resistentse M184V mutatsioon. M184V mutatsioonidega HIV-tüvedes määratakse didanosiini ja zaltsitabiini tundlikkuse vähenemine enam kui neljakordselt. On näidatud, et kombineeritud retroviirusevastane ravi, sealhulgas lamivudiin, on efektiivne HIV-tüvede vastu mutatsioonidega M184V lookus.

Ühtsed asendused, mis viisid rakukultuuris efavirensi kõrgeima resistentsuse saavutamiseni, vastas positsioonis 100 (L101I, 17-22 kordne resistentsus) leutsiini asendamise ja asparagiini lüsiini positsioonis 103 (K103N, resistentsus 18-33 korda). HIV-i variantides täheldati rohkem kui 100-kordset tundlikkuse kadu, mis lisaks muudele aminohappeasendustele avaldas K103N pöördtranskriptaasi. K103N oli viiruse isolaatide pöördtranskriptaas kõige sagedamini täheldatud mutatsioonid patsientidel, kellel olid efavirensi ja indinaviiri või zidovudiini + lamivudiini kombinatsioonis kliinilistes uuringutes ebaõnnestunud ravi (viiruse koormuse tagasitulek) märgid. Pöördtranskriptaasi asendusi täheldati ka positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225, ehkki madalama sagedusega ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Enne efavirensi saanud patsientide proovide võtmist ei täheldatud K103N-i asendamist. Aminohapete asendamine pöördtranskriptaasiga, millele oli lisatud resistentsus efavirensi suhtes, ei sõltunud teistest viirusevastastest ravimitest, mida kasutati koos efavirensiga.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja lamivudiini kombinatsioon näitab sünergistlikku toimet mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) vastu, millega HIV-1 tüved on resistentsed K103N või Y181C mutatsioonide suhtes. Selle kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida selliste patsientide ravis, kes on saanud pikka aega retroviirusevastast ravi (ART), kusjuures isoleeritud on K65R mutatsiooniga tüved. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja lamivudiini kombinatsiooni kliinilist efektiivsust ei ole B-hepatiidi viirusega nakatatud patsientidel uuritud.

Näidatud ristresistentsus teatud nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes. Asendused M184V / I ja / või K65R avalduvad ka HIV-1 tüvedes, mis on isoleeritud patsientidelt, kes olid hiljuti tenofoviiriga ravitud kombinatsioonis lamivudiini või emtritsitabiiniga, samuti abakaviiri või didanosiiniga. Seega võib nende ravimite ristresistentsus esineda patsientidel, kes on nakatunud viirustega, mis sisaldavad ühte või mõlemat nendest aminohapete asendustest. Mõlemat tüüpi mutatsioonid K65R ja M184V / I on efavirensi suhtes tundlikud.

Kasutamisnäited

- HIV-1 nakkuse ravi HIV-1/10 RNA viroloogilise supressiooniga täiskasvanutel), sageli (> 1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni

Tenofoviir efavirens lamivudiin

Ravimiresistentsus enne APT-i alustamist

Primaarne (nakatumisel viirusega omandatud) resistentsus mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI-de) korral suurendab NNIOT-põhiste skeemide ebaõnnestumise ohtu. Mis puudutab proteaasi inhibiitoritel põhinevaid skeeme, mida suurendab ritonaviir, siis sellist sõltuvust ei ole tõestatud. Täna on harva kasutatav mono- ja kahekomponendiline ravi NSDP-s, kuid varasemad kogemused on näidanud, et neil juhtudel esineb sageli APT-viroloogilisi tõrkeid. Nevirapiini monoteraapiat kasutatakse perinataalse HIV-nakkuse leviku vältimiseks ja see võib põhjustada NNRTI-vastase resistentsuse tekkimist ning nevirapiinipõhise APT viirusevastase efektiivsuse edasist vähendamist. Viroloogilist ravivastust saab parandada, kui sünnitusjärgse perioodi jooksul tekib APT. Võite vähendada resistentsuse tekkimise ohtu, määrates välja muud või täiendavad retroviirusevastased ravimid.

Hiljutised analüütilised uuringud on näidanud, et enamikus riiklike lähenemisviiside puhul ei pruugi peaaegu tulevikus esmajärjekindel resistentsus NNRTI-de suhtes NNIOTi sisaldavate esmavaliku skeemide efektiivsuse seisukohalt tõenäoliselt märkimisväärselt mõjutada rahvaarvu. Sellest hoolimata aitavad HIV ravimiresistentsuse seireprogrammid ravistrateegiate väljatöötamisel ja resistentsuse uuringute eeliste uurimisel selliste patsientide raviks, kes ei ole varem APT saanud.

Aeg alustada ravi

APT-i algusaeg on esimese rea ravimirežiimi kliinilise efektiivsuse seisukohast oluline. NSDP-s on APT-i sageli alustatud madala CD43-lümfotsüütide arvuga, kuna neil on piiratud juurdepääs HIV-i testimisele ja ravile ning CD4-lümfotsüütide arv. Kuigi APT vähendab suremust, isegi kui seda alustatakse madala CD4.3 lümfotsüütide arvuga, põhjustab ravi hilinenud ravi suremust, viroloogiliste ravivastuste sagenemise suurenemist ja ravimiresistentsust. Seoses sellega on soovitav alustada APT-d enne, kui CD4-lümfotsüütide arv muutub alla 350 / μl, kuid see nõuab tingimusi HIV-nakkuse varaseks diagnoosimiseks ja tervishoiusüsteemi suutlikkuse tagamiseks suurema arvu patsientide raviks. Kuna ravi katkestamise täna peetakse ebasoovitavaks, varasema alguse APT viib pikenemise ravi üldiselt ja seega suurendada oma kulusid ja riski viroloogiline ebaõnnestumine, ravimiresistentsuse ja järgnevate kliiniliste infektsiooni progresseerumist piiratud ravivõimalusi. Pikaajalised riske ja kasu erinevaid strateegiaid APT algusest LMIC on teadmata, kuid uuringud murrab APT näitavad, et ravi alguses võib anda võrdne või suurem sageduse vähenemist kliiniliste ilmingute infektsioon, mida kasutate sama taktikat kõrge sissetulekuga riikides.

Esimese rea skeemi valimine

Esmavaliku APT-skeemid on viiruse replikatsiooni pärssimisel väga tõhusad. Avaldatud 2003 Kliinilised uuringud kombinatsioonidega kahe NRTI NNRTI või proteaasi inhibiitor tugevdatud näitas, et õnnestumise tõenäosus viroloogilisest (48 nädala järel. HIV RNA kontsentratsioon 100 / ml integraas inhibiitor Ral-tegravir oli umbes sama efektiivne kui efavirensi ja kombinatsioonis tenofoviir ja lamivudiin - vähem toksilised. NSDP integraasi inhibiitorid võivad teises ja isegi esimese rea skeemides asuda olulisel kohal, mis sõltub nende maksumusest ja efektiivsuse, toksilisuse ja ravimite koostoimete kohta. Maraviroc blokeerija CCR-5 retseptori tulemuste veidi halvem efavirensi. Kuna ravim on efektiivne ainult vastu CCR-5-troopika viirused, enne ametisse nimetamist on vaja uurida viiruse tropismi, nii rolli selle ravimite klassi enamikus LMIC on väike. Esialgsetel andmetel, Alamtüübi C viirused seonduvad harva CXCR-4 retseptoritega, kuid Zimbabwe ja Lõuna-Aafrika hiljutised aruanded on seda vastu võitlema. Praegu uuritakse NNIOT klassi uut ravimit, rilpiviriini, millel on kõrge antiretroviirus. oh aktiivsust in vitro ja kõrge geneetilise stabiilsuse viiruse barjääri. Madala terapeutilise annuse tõttu, ühe annuse võimaliku päevas ja ravimite koostoimete madala riski tõttu võib ravimit NSDP-s laialdaselt kasutada.

Vasta režiimi apt

Kui pikk esimese ravimi režiimi mõju kestab, sõltub enamik sellest, kui rangelt patsient vastab ravirežiimile. Hiljutise metaanalüüsi järgi on keskmine adherentsusmäär Aafrika riikides keskmiselt 77% (95% CI 68-85%) ja Põhja-Ameerikas 55% (95% CI 49-62%). Aafrika andmed saadi peamiselt väikestes kohordi uuringutes (mediaan n = 100) ja neid tuleks rafineerida ulatuslikes uuringutes. Esimese tasandi APT efektiivsuse suurendamiseks on määrava tähtsusega faktorite uurimine, mis mõjutavad ravi järgimist erinevates haigusseisundites ja erinevatesse patsientide gruppidesse, kuid selles küsimuses on veel vähe andmeid. Vastavalt aruannete kohta LMIC peamised põhjused puudulikku täitmist ravi - rahaliste vahendite puudumine, raskused taastootmiseks ravimid, unustamine või rikkumise tavaline igapäevaellu, hirm avalikustamise saladusi HIV nakkuse ja mõistmatust kasu ravi. Hoolimata programmide laiaulatuslikust kasutuselevõtust, et toetada APT täitmist NSDP-s, ei leitud viimases metaanalüüsis juhuslikke uuringuid, mille eesmärk on parandada APT-süsteemi järgimist nendes riikides.

Ravi tulemused sõltuvad ka organisatsioonilistest ja struktuurilistest teguritest, kuid need on halvasti arusaadavad. Olulist rolli mängivad uimastite tootmine ja pakkumine, kliinilise abi kvaliteet, APT-de pakkumine, patsiendi valmisolek raviks ja sotsiaaltoetus, stigma ja diskrimineerimise mõju tervishoiusüsteemis ja ühiskonnas tervikuna.

Tenolam E (Lamivudiin, Tenofoviir, Efavirenz) Hetero 30 tab

Toote kirjeldus

See ravim on saadaval ainult ettemakse alusel Indiast. Tarneaeg alates 14 päevast.

Tenolam E (Lamivudiin, Tenofoviir, Efavirens) - Generic Atripla

Toote nimetus: Lamivudiin + Tenofoviir + Efavirens

Firma nimi: Tenolam E

Tootja: Hetero Labs, India

Vabastav vorm, koostis ja pakend

Ravimit valmistatakse tablettidena, iga tablett on täielikult kaetud kilega.

Koostis: üks tablett sisaldab aktiivseid ja abiaineid.

Toimeained on lamivudiin (300 mg) + tenofoviir (300 mg) + efavirens (600 mg).

Pakend: võib sisaldada 30 tabletti.

Kirjeldus

Annolavorm Tenolam E on mõeldud 1. tüüpi HIV-nakkuse raviks. Selle farmakoloogiliste omaduste kohaselt viitab viirusevastane rühm.

Tenolam E ravi pakub patsientidele järgmisi eeliseid:

  • efektiivsus ja ohutus;
  • mugavus - ainult üks kord päevas;
  • suur imavusvõime ja biosaadavus;
  • suhteliselt madal hind.

Farmakoloogiline toime

Kolm toimeainet sisaldav ravimivalem mõjutab viirust tugevamalt ja peatab pöördtranskriptaasi, moodustades seega viiruse defektsed DNA ahela. Nad ei anna võimalust viiruse osakest täielikult areneda, edasine infektsioon peatub.

Annustamine ja manustamine

Päevane annus - 1 tablett suukaudselt tühja kõhuga. Toit aitab kaasa kõrvaltoimete ilmnemisele.

Kõrvaltoimed

Kui ravimite ravimisel võib esineda kõrvaltoimeid, registreeritakse kõige sagedamini:

  • iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus;
  • suurenenud gaas ja kõhuvalu;
  • pearinglus, valu;
  • lööve, sügelus;
  • unehäired.

Hoidmisviis

Hoida peab olema kaitstud valguse, niiskuse ja lastele kättesaamatus kohas.

Pakend peab olema tihedalt suletud, säilitama originaalpakendis paremini.

Säilitustemperatuur vahemikus + 15 ° C kuni + 30 ° C.

Kuidas HAART-i alustada?

K. Hoffman, F. Mulcahy

Seega tehti otsus HAART-i vajaduse kohta. Järgmine küsimus: kust alustada? Praegu on meil käsutuses rohkem kui kaks tosinat retroviirusevastast ravimit ja võimalike kombinatsioonide arv on peaaegu lõpmatu.

Soovitatavad esimesed HAART-skeemid

Soovitatavad esmavaliku HAART-skeemid (alates 2004. aasta detsembrist) on esitatud tabelis. 6.1.

Tabel 6.1. HIV-infektsiooni esmased raviskeemid (loendamise järjekord ei peegelda efektiivsust)

Zidovudiin + lamivudiin Lopinaviir / ritonaviir

"Tenofoviir + lamivudiin efavirens

Tenofoviir + emtritsitabiin nevirapiin

Zidovudiin + emtritsitabiin fosamprenaviir / ritonaviir

** Abakaviir + lamivudiin Sakvinaviir / ritonaviir

*** Stavudiin + lamivudiin Atazanaviir / ritonaviir [3]

*** Zidovudiin + lamivudiin + abakaviir

Praktilised nõuanded HAART esimese skeemi valimise kohta - põhireeglid

Kõige sagedamini sisaldab esimene HAART-raviskeem kahte NRTI-d kombinatsioonis PI-ga (tugevdatud või mitte), NNIOT-iga või mõne teise NRTI-ga. Siiani ei ole ühegi nimetatud skeemi eeliseid teiste puhul veel tõestatud. Nagu on näidatud 23 kliinilise uuringu 2001. aasta metaanalüüsil (ja üksikasjalikul ülevaatusel) 3257 patsiendi kohta, on enamiku skeemide immunoloogilised ja viroloogilised tagajärjed võrreldavad. Peamine erinevus skeemide vahel üksteisest on tablettide arv ühe vastuvõtuse kohta: mida väiksem see on, seda parem. Seega tuleb HAART-i raviskeemi valimisel arvestada pillide arvu (Vagjay, 2001). Samas ei ole kõige lihtsam skeem alati parim. Esimene teave lihtsate skeemide efektiivsuse erinevuse kohta on juba ilmunud - me räägime neist käesolevas jaotises veidi hiljem.

Ravi režiimi tuleks alati kohandada vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele, st võtta arvesse tema distsipliini, kaasnevaid haigusi ja muid ravimeid, mida ta võtab. Allpool on toodud peamised punktid, mida tuleb esimese HAART-raviskeemi valimisel arvestada.

Praktilised näpunäited esimese HAART-raviskeemi valimiseks

• Esimesel kaval on kõige rohkem võimalusi pikaajaliseks mõjuks, nii et esimene kava peaks olema võimas ja hästi talutav.

■ Erinevate skeemide eeliseid ja puudusi tuleks patsiendiga arutada - tavaliselt on selleks piisavalt aega.

■ On väga soovitav, et esimese raviskeemi ravimeid saaks võtta mitte rohkem kui 2 korda päevas. Te peaksite kaaluma võimalust ravimite väljakirjutamiseks ja 1 kord päevas.

■ Esimene HAART-raviskeem ei tohiks sisaldada kolme erineva rühma ravimeid, et luua reservi tulevikuks.

• On vaja vältida samade kõrvaltoimetega toodete kombinatsioone.

■ Ärge hoidke teoreetiliselt võimsamat skeemi, kui asjaolud näitavad teist valikut.

■ Igal patsiendil tuleb määrata selline ravirežiim, mida ta saab jälgida!

■ Kõikide ravimite vastuvõtmine peab algama samal päeval - isegi lühiajaline ravi ühe või kahe ravimiga on vastuvõetamatu!

■ Peate alati kontrollima, kas kliinilistes uuringutes on võimalik patsiendi kaasata! Kõigil patsientidel, eriti ravimata, tuleks julgustada sellistes uuringutes osalema!

Mida tuleks kõigepealt selgitada?

Kas patsient suudab narkootikume võtta mitu korda päevas? Kas see on võimalik, arvestades tema isiklikku, ametialast ja sotsiaalset elu? Kui tekib kahtlus, on vaja valida, kas mitte kõige tõhusam, kuid lihtsam ravirežiim. Näiteks ei pruugi süstivatel narkomaanidel olla võimalik jälgida keerulise ravirežiimi või võtta palju tablette. Süstivatele narkomaanidele pakutakse juba spetsiaalseid HAART-i raviskeeme: nad vajavad ravimit 1 kord päevas (Prohepsa, 2000; 81ac2e # 2001, 2001; Sopgau, 2002) ja sobivad arsti järelevalve all raviks.

Paljudel juhtudel on pillide arv või uimastitarbimise seos toiduga otsustava tähtsusega. Päevade koguarv heakskiidetud ja soovitatavates esmavaliku raviskeemides on vahemikus 2 kuni 16. Mõned patsiendid ei ole rahul nõudega võtta ravimid mitu korda päevas, teised - vajadus võtta tühja kõhuga või rasvase toiduga. Täna on patsiendid nõudlikumad kui paar aastat tagasi ja neil on selleks õigus! Mõnikord võib isegi tablettide suurus takistada ravimi väljakirjutamist. Enne ravi alustamist tuleks kõiki neid küsimusi arutada.

Iga patsiendi jaoks on vaja välja selgitada, millised teised haigused ta kannatab ja põhjalikku uurimist läbi viia. Selliste haiguste esinemine mõjutab HAART raviskeemi valikut. Seega, pankreatiidi korral on didanosiin vastunäidustatud. Didanosiini, zaltsitabiini ja stavudiini ei tohi neuropaatiaga patsientidele määrata. PI ravimisel võib insuliinisõltuv suhkurtõbi muutuda insuliinist sõltuvaks, mistõttu on oluline mõelda hoolikalt, kuidas PI diabeedihaigega esimesel ravirežiimil lisada.

Maksahaigused ja krooniline hepatiit nõuavad ka HAART-i määramisel erilist tähelepanu, kuna nevirapiini ja ritonaviiri raskete kõrvaltoimete tekke oht maksa puhul on suurim (Bep Vppkeg, 2000; Magypeg, 2001; Saul, 1999, 8 ja 1). 8 ja 1, 2002). Kuid uuringu hiljuti avaldatud tulemuste põhjal, kus enam kui 1000 patsiendil koos hepatiit C-ga leiti uuringu tulemused, on lopinaviiri / ritonaviiri ja nelfinaviiri talutavus sama (8 ja 1% 2004. aasta andmed).. On vaja arvestada teiste haigustega, eriti neeruhaigusega (tabel 6.2).

(lamivudiin, emtritsitabiin ja tenofoviir, vastupidi, toimivad soodsalt!)

Narkootikumide ja ravimite koostoimed

Retroviiruste vastaste ravimite kombinatsioonide valimisel tuleb arvestada ravimite koostoimete võimalusega. Kuigi retroviirusevastaste ravimite koostoime üksteisega on hästi uuritud, on sageli vähem teada nende interaktsioonidest teiste ravimitega. Täiendava uuringu kiireloomuline vajadus on näidustatud hiljutise kliinilise uuringu andmetega, milles uuriti HAART-i ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombineerimise võimalust. Selgus, et tervetel vabatahtlikel ritonaviiri või sakvinaviiri manustamisel suureneb simvastatiini kontsentratsioon seerumis 3059% (Ispyat, 2002). Simvastatiiniga kombinatsioonis nelfinaviiriga ravitud surmaga lõppenud rabdomüolüüsi juhtumit on kirjeldatud (Naga, 2002).

Mitte ettearvatavate ravimite koostoimete tõttu ei saa paljusid ravimeid kombineerida retroviirusevastaste ravimitega. Eelkõige kehtib see mõne suukaudse rasestumisvastase vahendi kohta. Isegi näiliselt ohutud ravimid kujutavad mõnikord ohtu. Seega paljude spetsialistide tähelepanu juhtisid ühe uuringu andmed, mis näitasid, et kapslite küüslaugu võtmisel vähendatakse sakvinaviiri seerumikontsentratsiooni poole võrra (R18c11esh, 2002). Näiliselt ohutud ained nagu C-vitamiin mõnikord mõjutavad retroviirusevastaste ravimite seerumikontsentratsiooni. Väike uuring tervete vabatahtlike seas näitas, et pärast 1 g C-vitamiini võtmist võib seerumikontsentratsioon seondumata indinaviiri (81-

Raskused tekivad juhtudel, kui patsient võtab kaudseid antikoagulante (kumariini derivaadid), eriti varfariin - ritonaviir suudab märkimisväärselt vähendada nende ravimite kontsentratsiooni seerumis (Border, 2002). Kõrvaltoimete hulka kuulub ka HAART kombinatsioon koos ravimitega migreeni raviks, seedetrakti liikuvuse ja uinutite raviks kasutatavate ravimitega. Kirjeldatud on ergotamiini ja ritonaviiri kombinatsiooni põhjustatud surmajuhtumit (Rajo, 2003).

Ravimid ja alkohol interakteeruvad ka retroviirusevastaste ravimitega. Mõned retroviirusevastased ravimid suurendavad asendusravi ajal metadooni vajadust. Esiteks on nevirapiin ja efavirens (Silent 8., 2001) sellise toimega ning ritonaviir ja nelfinaviir veidi väiksemad. Lopinaviiri mõju andmed ei ole täiesti ühemõttelised, kuid isegi selle manustamise taustal võib olla vajalik metadooni annuse korrigeerimine (McSapps ja Ka12, 2003; St. Petersburg, 2003). Tundub, et tenofoviir ei esine ühtegi märgatavat koostoimet metadooniga (Scandinavier, 2004).

Mõnikord on HAART-i kombinatsioon ravimitega palju ohtlikum. Ritonaviiri ja amfetamiinide (ecstasy) või suure nõudlusega ravimi, naatriumhüdroksübaadi (Samsoniit, vedel ecstasy) kombinatsiooni tulemusena on teatatud mitu surmajuhtumit (Halek, 2000; Nutrition, 1999). Ritonaviir aeglustab järsult erinevate ravimite, eriti amfetamiinide, ketamiini ja LSD ainevahetust (suurepärase ülevaate saamiseks sellel teemal: Apoloi, 2002). Seega on väga tähtis rääkida patsientidel avatult ravimite kasutamisest enne HAART-i kasutamist. Tundub, et marihuaan ja hašiš ei teki tõsiseid koostoimeid retroviirusevastaste ravimitega (Koke1, 2002). Kuid amfetamiinide oht ja neurotoksilisus HIV-nakkuse puhul on eriti ilmne (Baptogy, 2003).

Selles osas on võimatu arutada kõiki ravimite koostoimeid. Paljud neist on mainitud üksikute retroviirusevastaste ainete kirjelduses ja ravimite koostoimete peatükis. Igal juhul peaksite hoolikalt läbi lugema ravimi juhised. Kui patsient kasutab juba mingeid ravimeid, on HAARTi algus on hea põhjus nende vajadust uuesti läbi vaadata.

Kõrvaltoimed

HAART-raviskeemi valimisel tuleb kaaluda kõrvaltoimete kehtestamise võimalust.

Kui ilma verevarustust pärssivate ravimiteta on võimatu (Valgancyclo-vier kuulub neile!), Tuleb zidovudiini hoolikalt kasutada. Sama kehtib interferooni, hüdroksüuurea, dapsooni ja ribaviriini kohta.

Atsükloviiri kasutamise taustal on indinaviiri kõrvaltoime neerudele paranenud (Negtap, 2001). Lisaks neurodegeneratsiooni ja kombinatsioonis ravimitega, millel on kõrvaltoime neerudele, on soovitatav mitte tenofoviiri välja kirjutada.

Milliseid uimastite rühmi kasutada?

Täna kasutatakse esimest HAART režiimi kasutades alati kahte NRTI-d ja PI-d, NNIOT või mõnda teist NRTI kombinatsiooni. Kõik muud skeemid on ebapiisavalt uuritud või nende kasutamist väljaspool kliinilisi uuringuid peetakse ebaotstarbekaks. Täna kasutatud kolme kombinatsiooni eelised ja puudused on toodud tabelis. 6.3. Uuringud, milles neid kombinatsioone võrreldi, vähe kulutatakse. Farmaatsiaettevõtted ei ole nendega väga huvitatud. Tõepoolest, miks kulutada raha - ja palju - kui lõpuks teie ravimit peetakse nõrgemaks? Sellega seoses viiakse sellised uuringud läbi tavaliselt ilma tootmisettevõtete osaluseta ja need kestavad kaua.

Ayapis 81IY uuringus randomiseeriti 298 patsienti randomiseerimise teel kolmeks rühmaks. Koos stavudiini + didanoosiini põhikoostisega määrati esimeses rühmas osalejad lamivudiini, teine ​​- nevirapiin ja kolmas - indinaviir (Wap Leite, 2003). 48 nädala pärast täheldati viiruse koormust alla 50 ml-1 vastavalt 49%, 49% ja 40% osalejatest. See erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kuid mitmete täiendavate testide (96 nädala pärast suure viirusekoormusega patsientide seas) ilmnes siiski erinevusi: nevirapiin ja indinaviir olid umbes sama tõhusad, kuid palju efektiivsemad kui lamivudiin. See uuring oli esimene argument, mis puudutas kolme NRTI kombinatsiooni kasutamist. Samal ajal peetakse kõiki Ayapsi uuringus uuritud skeeme iganenuks.

CLA88 kliinilises uuringus võrreldi kolme retroviirusevastaste ainete rühma efektiivsust. Koos abakaviiri + lamivudiini põhikombinatsiooniga kasutati amprenaviiri / ritonaviiri, NNRTI-efavirensi või kolmanda NRTI stavudiini tõhustatud PI-d. 48 nädala pärast on saadud andmeid 297 osaleja kohta (Vagjay, 2002). Nagu Ayapsi uuringus, puudusid olulised erinevused viiruse koormuse mõjust kolme rühma vahel, samas kui kasutati 400 ml-1 tundlikkuse läve meetodit. Kuid viiruskoormuse määramisel tundlikuma meetodi kasutamisel selgus, et mõju oli NNIOTi kasutajate rühmas selgelt parem. Sama järeldusena viidi läbi algul kõrge viirusliku koormusega (üle 100 000 ml-1) patsientide andmete analüüs. Tähelepanuväärne on see, et kahe teise rühma vahel (kus tõhustatud PI või kolmandat NRTI-d ei kasutatud) ei leitud erinevusi, ehkki viirusevastase ravivastuse esinemissagedus rühmas, kes said kolme NRTI-d, oli suhteliselt suurem.

Järgmisena käsitletakse kolme lähenemist HAART-i raviskeemile üksikasjalikumalt. Lisaks keskendume me ravimeetoditele, mille roll tulevikus peaks suurenema: NRTI-d ilma ahelateta, režiimid 1 kord päevas ja niinimetatud induktsioonringid. Kõik need on tõhusad ja praeguseks kättesaadavate esialgsete andmete põhjal võib neid nimetada lootustandvaks, kuid praeguseks on liiga vara neid soovitusi laialdaseks kasutamiseks. Lõpuks keskendume ka retroviirusevastaste ravimite ebaõnnestunud kombinatsioonidele, mida on kõige paremini vältida.

See on ainus HAART-i raviskeem, mille efektiivsust kinnitavad randomiseeritud uuringud kliiniliste tulemuste hindamiseks (Natteg, 1997; Stegtepp, 1998; 81-111pp, 2000). Lisaks ei ole sellised ravimi pikaajalised tulemused ükskõik millise muu HAART-raviskeemi kohta teada. Mõned kliinilised uuringud kestisid 5 ja 6 aastat (OiIsk, 2003; Shskk, 2003). Paljud eksperdid eelistavad seda konkreetset HAART režiimi, eriti AIDSi või kõrge viirusliku koormuse suhtes, kuna selle teine ​​eelis on ravimiresistentsuse suhteliselt madal risk. Samal ajal, kui kasutate kahte NRTI-d ja PI-d, kannatab ravirežiimi järgimine tihti suurte tablettide ja suhteliselt sagedaste kõrvaltoimete tõttu. Allpool vaatame mõningaid kõige sagedamini kasutatavaid skeeme.

Kaks NRTI-d + lopinaviir / ritonaviir

See on tänapäeval kõige tavalisem skeem. Paljud soovitused näitavad seda eelistatud. Sellel on hea pikaajaline efektiivsus (Shsk, 2003). Vastupanu sellele pole veel kirjeldatud. Ainus võrdlev uuring näitab, et stavudiini + lamivudiini + lopinaviiri / ritonaviiri kombinatsioon on efektiivsem kui stavudiin + lamivudiin + nelfinaviiri kombinatsioon: viiruse koormus alla 50 ml-1 pärast 48 nädala möödumist oli 67% ja 52% patsientidest vastavalt (^ a1tk! Ey, 2002). Pole veel selge, kas ritonaviiriga tugevdatud lopinaviir on efektiivsem kui teiste PI-de puhul. Samuti ei ole teada, milline raviskeem tuleb raviskeemi korral lopinaviiri / ritonaviiriga määrata. Lopinaviiri / ritonaviiri kõige sagedamini kasutatakse stavudiini + lamivudiini põhikoosseisu. Hea tulemuse annab ka kombinatsioon tenofoviiri + emtritsitabiini (MoIpa, 2004) põhikoostisega.

Kaks NRTI-d + sakvinaviir / ritonaviir

Zidovudiin + zaltsitabiin + sakvinaviir-TFA skeem oli PI-ga esmaste kahe NRTI-de esimene kombinatsioon, mille positiivne mõju püsis randomiseeritud uuringus, kusjuures kõige suurem uuring oli HIV-infektsiooniga patsientidel (81e11pp, 2002). Siiski kasutatakse siinkohal sakvinaviiri koos ritonaviiri suurendamise ja kombinatsiooniga teiste NRTI põhikombinatsioonidega. Kui ritonaviiri ei tugevda sakvinaviiri, tuleb patsiendil võtta liiga palju tablette ja ravimi biosaadavus on liiga madal. Sakvinaviir / ritonaviir on paremini talutav kui indinaviir / ritonaviir, mida enam ei soovitata esimeses HAART-raviskeemis (Egadi1e1, 2003). Kasutamiseks on heaks kiidetud sakvinaviiri (1000 mg) ja ritonaviiri (100 mg) manustamine 2 korda päevas. Praegu on sakvinaviir saadaval ka 500 mg tabletidena.

Abakaviir + lamivudiin + fosamprenaviir

Kui zidovudiini vabastamise litsents lõpeb, alustas ettevõte uue NRTI-de baaskombinatsiooni - abakaviiri + lamivudiini. Uus kombinatsioonravim abakaviir koos lamivudiiniga Kiveksa ™ võimaldab teil neid vahendeid võtta üks kord päevas. EAAT ja OO uuringute kohaselt on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioon kombinatsioonis fosamprenaviiriga tõhus (Oashe, 2004; Koipdieg-Phepse, 2004). Teave kasutuse kohta antud juhul on muu IP väga väike. Selles suhtes usume, et kõige parem on fosamprenaviiri kasutamine abakaviiri + lamivudiini põhikombinatsiooniga. Nagu ennast tõestatakse ka kombinatsioonis abakaviiri + lamivudiini ja efavirensiga (Oaggäy, 2003; Belesi8, 2004; Roigatgerge, 2004). Kuid me ei soovita hõlmata HAART esimeses reas abakaviiri + lamivudiin kombinatsioonis NNRTI, nagu juhul allergiliste reaktsioonide korral põhjustada set olevat äärmiselt keeruline (põhjuseks võib olla kas abakaviiri või NNRTIs) ja järelikult selekteerimisvahendiga edasiseks töötlemiseks vähendatud.

Kaks NRTI + nelfinaviir

Nelfinaviiri režiimid on ammu üks kõige sagedamini ette kirjutatud. Litsentseeritud kliinilistes uuringutes kasutati nelfinaviiri peamiselt zidovudiini + lamivudiini põhikoostisega (8aad, 2001; Sai1pay, 2001). Soype'i uuring näitas, et nelfinaviir on mõnevõrra nõrgem kui nevirapiin (Roisgatgeg, 2002). CPCA042 uuringu kohaselt ei ole nelfinaviir ritonaviiriga halvem ja on samuti oluliselt paremini talutav (Regeg, 2002). Samal ajal, otsene võrdlus teiste PI-tega, eriti fosamprenaviirist (koos ja ilma võimendamine) ja lopina- Vir / ritonaviir, nelfinaviir ei olnud nii kõrge (^ a1t§1eu, 2002; OaShe, 2004; Koypdieg- Prefektuur, 2004).

Nelfinaviiriga seotud skeeme eristatakse suurte tablettide hulgaga ja põhjustab kõhulahtisust ja me ei soovita neid enam kasutada.

Kaks NRTI-d + NNIOT

NNIOTi kombinatsioonid, mis sõltuvad kaudsetest näitajatest, ei ole PI-ga skeemidel efektiivsuse poolest madalamad ja võib-olla isegi ületavad neid. NNRTI-d on paljudes randomiseeritud kliinilistes uuringutes hästi läbi viidud. Näiteks uuringud 006, ASTO 384 ASTO 5095 ja SA88 kava põhineb efavi- Renzi olid tõhusad süsteemid indinaviiri, nelfinaviir / ritonaviiri ja skeemid kolme NRTIs (81a8getk1, 1999; KoYpk, 2003; OiIsk, 2004; Vay1ey, 2002). Sotpe ja Ayapase sõnul on nevirapiiniga läbiviidud uuringud nelfinaviiri ja indinaviiriga võrreldes efektiivsemalt efektiivsemad, kuid efektiivsemad kui kolme NRTI skeemid (Roigatseg, 2002; Winner 2003). Uuring 2MY, milles efavirens ja nevirapiin olid otseselt võrreldud, ei näidanud nende ainete vahel olulisi erinevusi (Wesch, 2004).

Kahe NRTI-d ja üks NNRTI HAART-raviskeemi eelised on vähesed tabletid ja hea talutavus. Samal ajal ei ole need skeemid, erinevalt PI-ga seotud skeemidest, uuritud uuringutes kliiniliste tulemuste hindamisel. Puuduvad andmed selliste skeemide kasutamise pikaajaliste tulemuste ja nende tõhususe kohta sügaval immuunpuudulikkuses. NNIOTi raviskeemide puuduseks on ravimiresistentsuse kiire areng.

Zidovudiin + lamivudiin kombinatsioonis nevirapiini või efavirensiga

Viimastel aastatel on need skeemid saanud üheks populaarsemaks HAART-skeemiks (uuringud 006, COMVSE, ACTO 384, 5095). Kui need on välja kirjutatud, tuleb patsiente hoiatada kõrvaltoimete suhtes, mis võivad tekkida esimestel nädalatel. Alguses on patsientidel sageli mures iivelduse, mitte-aegade ja allergiliste reaktsioonide pärast NNRTI-de suhtes. Oluline on meeles pidada, et kuna nevirapiin indutseerib oma ainevahetust, tuleb pärast kahenädalast ravi annust suurendada. Efavirensi väljakirjutamisel on vaja jälgida kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ilmnemisi. Kui esimesed ravinädalad on läinud hästi, võib zidovudiini + lamivudiini + nevirapiini või zidovudiini + lamivudiini + efavirensi kasutades kasutada sagedamini HAARTi, mis ei sisalda suuri raskusi.

Mõned arstid kasutavad lamivudiini asemel endiselt didanosiini. Me oleme sellist taktikat vastu, kuna didanosiini tuleb võtta tühja kõhuga ja zidovudiin on söögi ajal paremini talutav. Siiski on zidovudiin + didanosiin + nevirapiinirežiim ehk vanim HAART-i raviskeem, mistõttu on võimatu seda mainimata jätta. Aastatel 1993-1996 katsetati teda uuringus ASTO 193A. On näidatud, et immuunsüsteemi tõsise kahjustuse korral on see efektiivne kahekomponentsele ravile ellujäämise suhtes ja parem, kuigi mitte oluliselt, takistab HIV-nakkuse progresseerumist (Nepgu, 1998). Lisaks sellele uuriti üksikasjalikult zidovudiini + didanosiini + nevirapiini režiimi AHA8 kliinilises uuringus ja uuringus ASTO 241 (Kadoy, 1999; ^ 'A ^ ja ^ 1a, 1996).

Tenofoviir + lamivudiin (või emtritsitabiin) kombinatsioonis efavirensi või nevirapiiniga

See on hea skeem. Opeai 903 topeltpimeuuringu andmetel on see sama viroloogiline efektiivsus nagu stavudiin + lamivudiin + efavirensi skeem ja see on palju paremini talutav (Oa11ap1, 2004). Patsiendid, kes said stavudiini asemel tenofoviiri, esines harva kõrvaltoimeid, polüneuropaatiat, lipodüstroofiat ja isegi lipiidide profiili muutusi.

Opeai 934 uuring näitas, et pärast 24-nädalast ravi on tenofoviiri + emtritsitabiini kombinatsioon paremini efektiivne kui zidovudiini + lamivudiini (mõlemad koos efavirensiga) kasutamine parema taluvuse tõttu (Oaggay, 2004). Veenvad andmed nevirapiini kasutamise kohta kombinatsioonis tenofoviiri + lamivudiini või tenofoviiri + emtritsitabiiniga ei ole veel kättesaadavad. Kuid erinevused ei ole tõenäoliselt märkimisväärsed.

Stavudiin + lamivudiin kombinatsioonis efavirensi või nevirapiiniga

Stavudiini + lamivudiini kombinatsioon sobib hästi hematopoeetiliste häiretega patsientide (aneemia või trombotsütopeenia) korral. See kehtib kemoteraapiat saavate patsientide, gantsükloviiri või ribaviriini kohta. Uuringu kohaselt 2We "stavudiini skeemid + lamivudiini + efavirens ja stavudiini + lamivudiini + nevirapiinita üldiselt samaväärne (Van belli, 2004). Austraalia uuring OgSoto2 leiti, et koos nevirapiini põhi kombinatsioon stavudiini + lamivudiini, stavudiini + didanosiini ja zidovudiini + Lamivudiin on võrdselt efektiivne (prefektuur, 2002).

Kolmest NRTI-st, st kolm pöördtranskriptaasi nukleosiidi või nukleotiidi inhibiitorit (NRTI või NTIOT), on mitmeid eeliseid: väike arv tablette, haruldaste ravimite koostoimeid, PI-le ja NNRTI-le iseloomulike kõrvaltoimete puudumine ja reservi hoidmise võime kaks terve rühma retroviirusevastaseid ravimeid. Siiski on kolme NRTI skeemidel oluline puudus: need on nõrgemad kui teised skeemid.

Zidovudiin + lamivudiin + abakaviir

Selle raviskeemi tõttu kombineeritud ravimi (Trizivir ™) olemasolu tõttu on kolme NRTI klassikaline skeem ja üks lihtsamaid viiteid kasutatud tablettide arvule BA-ART raviskeemidele. Patsientidel, kes saavad ainult kahte tabletti päevas, antakse kolm retroviirusevastast ravimit. Kolme NRTI-i skeem on näidatud mitte ainult mittespetsiifilisele patsiendile, vaid ka neile, kes võtavad muid ravimeid (tuberkuloosivastane ravim, Muso-cholestasis auscht-t1gaselliage, varfariin põhjustatud infektsioon), mis sageli sisenevad ravimite koostoimedesse. Tavaliselt on kolme NRTI kombinatsioon hästi talutav, kuid patsiendil on oluline üksikasjalik ülevaade abakaviiri allergilise reaktsiooni ilmnemisest. Mis puudutab zidovudiini annust Trizivira ™ koostises, siis mõnedel patsientidel on see sarnaselt Combivir ™ -ga liiga kõrge.

Tõenäoliselt on Trizivir ™ tõhusus HAART-i raviskeemide puhul halvem, mis hõlmab erinevate rühmade vahendeid. Kuigi uuringud nagu SMA3007 ja E8840002 Trizivir ™ töötab par nelfinaviir, mida kasutatakse kombinatsioonis AZT + lamivudiini ja stavudiiniga + lamivudiini (Kitag, 2002; MaShegop, 2003), SMA3005 näidati uuring, et indinaviiri Trizivir ™ madalam Selles uuringus täheldati pärast ravi ühe aasta jooksul ligikaudu sama arvu patsientidega alla 400 ml-1 viiruslikku koormust, kuid esialgu kõrge viirusliku koormusega (üle 100 000 ml-1) patsientidel oli Trizivir ™ selgelt nõrgem. Lisaks oli võimalik vähendada viiruse koormust alla 50 ml-1 ainult 31% Trizivir ™ -i saanud patsientidest, kuid 45% -l patsientidest, kes võtsid zidovudiini + lamivudiini + indinaviiri (81c2e, 2001). Samas tuleb märkida, et see uuring oli topeltpime ja kõik patsiendid võtsid kolm tabletti päevas 16 tabletti päevas, nii et Trizivir ™ positiivne toime ravirežiimi vastavusele ei avaldunud. Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus SYU014 ei ilmnenud erinevusi skeemide zidovudiini + lamivudiini + abakaviiri ja zidovudiini + lamivudiini + indinaviiri siiski, ja selles uuringus oli mingi metodoloogilisi puudusi (UShadoo1, 2004).

AST 5095 uuringus (OiIsk, 2004) võrreldi zidovudiini + lamivudiini + abakaviiri skeemi esimest korda NNIOT-põhise skeemi abil. Selles topeltpime randomiseeritud kliinilise uuringu 1147 osalejad said kas zidovudiini + lamivudiini + abakaviiri või zidovudiini + lamivudiini + efavirens või zidovudiini + lamivudiini + abakaviiri efivarensi. Ravi ebaõnnestumise kriteeriumina kasutati viroloogilist ebaõnnestumist, mis määratleti viirusliku koormusega rohkem kui 200 ml-1 varem kui pärast 16 ravinädalat. Tulemused võrreldi keskmiselt 32 nädala pärast. Viroloogiline ebaõnnestumine registreeriti 21% -l Trizivira ™ rühma kuuluvatest patsientidest ja ainult 11% -l osalejatest, kes said efavirensi (kokku). See erinevus oli statistiliselt oluline ning selle tulemusena lõpetati ravi Triziviriga. Uuringu 48. nädalal täheldati viiruse koormust alla 200 ml-1 vastavalt 74% ja 89% osalejatest.

Tenofoviir kolme (ja nelja) NRTI skeemi osana

2003. aastal on mitmed uuringud näidanud, et tenofoviiri sisaldavate režiimide kombinatsioonid kahe NRTI-de põhikombinatsioonidega on soovimatud. Esialgu leiti 19 uuringus osalenud abakaviiri + lamivudiini + tenofoviirravi vähest efektiivsust (Par-1P, 2003). Lõpuks viidi läbi uurimus E883009 (Oa11ap1, 2003) kolme NRTI-d, sh tenofoviiri skeemide rist. Selles uuringus määrati patsientidele kombineeritud abakaviiri koos lamivudiiniga kombinatsioonis tenofoviiri või efavirensiga. Kokku osales 345 ravimata patsienti. Pärast 194 patsiendist saadud andmete uurimist lõpetati uuring: viroloogilise ravivastuse esinemissagedus tenofoviirirühmas oli 49% ja efavirensi rühmas vaid 5%. Esimesed genotüpilise resistentsuse uuringud näitasid, et paljudel tenofoviirravi viroloogilise ebaõnnestumisega patsientidel tekkis HIV mutatsiooni M184U, mis enamikel juhtudel oli kombineeritud tenofoviiri K65K resistentsuse muteerumisega. Tõenäoliselt oli sellise madala efektiivsuse põhjus madala geneetiline takistus ravimiresistentsuse arengule. Sarnast olukorda täheldati ka ravitud patsientidel, kellel oli võimalik HAART-i režiimi lihtsustada (Nööty, 2003).

Didanosiin + lamivudiin + tenofoviirravi ei ole ka edukas (1., 2004). Siiski täheldati multitsentrilises uuringus zidovudiin + lamivudiin + tenofoviirirežiim hästi. Ilmselt takistab tümidiini analoogi olemasolu skeemil tenofoviiri toimel mõjutavate mutatsioonide moodustumist (Maikk, 2005). Vähemalt kaks prospektiivset uuringut on näidanud, et nelja NRTI-d (zidovudiin + lamivudiin + abakaviir + tenofoviir) annab hea efekti (Belekik, 2004; Moule,

2004). Selliste kombinatsioonide pikaajaliste kõrvaltoimete ja pikaajalise efektiivsuse kohta pole veel teada.

Kolme NRTI muud skeemid

Uuringud kolme NRTI skeemi kohta ei piirdu Trizivir ™ ja tenofoviirravi uuringutega. Nagu oodatud, on nende tulemused segased. Avatud randomiseeritud uuringus SA88 näitas, et kava stavudiini + lamivudiini + abakaviiri sama efektiivne kui kava abakaviiri + lamivudiini + Amprenaviiri / ritonaviiri, kuid halvem tõhususe kava abakaviiri + lamivudiini + efavirensiga. Nendes kolmes rühmas täheldati 48 nädala jooksul viiruse koormust alla 50 ml-1 vastavalt 62%, 59% ja 76% patsientidest (WaiI, 2002).

Taani 2003. aastal saadud stavudiini + didanosiini + abakaviiri raviskeemi tulemused olid halvemad (Oggoi, 2003). Selles mittepimedas randomiseeritud uuringus täheldati pärast 48 ravinädalat viiruse koormust alla 20 ml-1 ainult 43% patsientidest. Kaks teist uuringut kava andis palju paremaid tulemusi: sama mõju täheldati 69% patsientidest, kes said zidovudiini + lamivudiini + nevirapiinita, nelfinaviir ja 62% osalejatest, kes võttis zidovudiini + lamivudiini + sak- vinavir + ritonaviiriga.

Ayapa sõnul on stavudiini + didanosiini + lamivudiini viroloogiline toime oluliselt nõrgem kui stavudiin + didanosiin + indinaviir või stavudiin + didanosiin + nevirapiin (Wap leitep, 2003). 96 nädala pärast oli patsientide osakaal, kelle viiruse koormus oli väiksem kui 50 ml-1, kolme NRTI-d saanud rühmas vaid 28%, samas kui rühmad, kes said ravimeid erinevatest rühmadest, olid vastavalt 44% ja 55%.

On ka teisi ülevaateid, nagu zidovudiin + didanosiin + lamivudiin (LaTeisaye, 1997) ja stavudiin + emtritsitabiin + abakaviir. Viimasel juhul oli pärast 48 ravinädalat 63% 188 patsiendi viiruskoormusest väiksem kui 400 ml-1 (Sapphire, 2003). Enamik eksperte nõustub, et arvestades kolme NRTI režiimi, sealhulgas tenofoviiri vähest efektiivsust, mida on kirjeldatud ülalpool, ei tohiks üldiselt kasutada kolme NRTI režiimi, mis ei sisalda tümidiini analooge.

Järeldused kolme NRTI skeemi kasutamise kohta ravimata patsientidel

Raske on nõuda kolme NRTI-i skeemide kasutamist, vähemalt esimest HAART-skeemi. Isegi kui tenofoviiri sisaldavate raviskeemide kasutamise pettumusttekitavaid tulemusi pole, on kolme NRTI skeemid mõnevõrra halvemad erinevate rühmade uimastite skeemide efektiivsusest. Teisest küljest oleks vale kolme NRTI skeeme täielikult loobuda, kuna neil on mõningad vaieldamatud eelised, eriti väärtuslikud patsientide halvasti jälgitavatele inimestele, samuti suurte ravimitevaheliste koostoimete oht mitme ravimi võtmise korral. Lisaks tahaksin teada, kas kolme NRTI skeemid on halvemad kui teised kaugefektiivsuse skeemid. Tõsi, ravivigade sagedus aasta hiljem kolme NRTI-de kasutamisel on suurem, seetõttu võivad teised HAART-i raviskeemid olla paremad. Lõpuks jäävad kolme NRTI skeemid varundamisvastase retroviirusevastase ravi arsenaliks (arutletakse järgmises lõigus).

Uued HAART-i raviskeemid peaksid olema tõhusamad, lihtsamad ja vähem kõrvaltoimeid. Siiski pole aega oodata uusi ravimeid! Seetõttu on täna hoolikalt uuritud olemasolevate retroviirusevastaste ravimite kolme uue skeemi tüüpi: skeemid, millel puudub NRTI, 1 kord päevas kasutatavad skeemid ja nn induktsioonskeemid, mis hõlmavad enam kui kolme aktiivset uimasti või uimastiid kolmest erinevast rühmast.

Seni on kõik klassikalised HAART-raviskeemid sisaldanud niinimetatud põhikombinatsiooni - kahe NRTI kombinatsiooni. Paljudel juhtudel oli see ajalooliselt eelnevalt kindlaks määratud, kuna NRTI-d olid esimesed vahendid HIV-i vastu võitlemiseks ja samal ajal kui NNRTI-d ja PI-d arendati alles, sai kahe NRTI-ravi ravi retroviirusevastase ravi klassikaks. Narkootikumide neutraliseerimata neurotransmitteri toksilisuse toksiliste toimete kogumisega mitokondritele kahtlesid spetsialistid selle lähenemise õigsuses. Nad hakkasid üha rohkem rääkima skeemidest, mis ei sisaldanud NRTI-d, see tähendab NRTI-de täielikku väljajätmist retroviiruste vastase ravirežiimi kohta. Varem kasutatud PI-i kombinatsioone kasutatakse sageli täiendava ravi korral (vt asjakohast peatükki). Aga esimese rida skeemidega? Pärast suhteliselt ebaõnnestunud kogemust indinaviiri + efavirensi skeemi kasutamisega uuringus 006 (81-8, praegune1, 1999) tundus, et ilma NRTI-dega skeemid ei ole minevikus. Kuid NRTIde vastu võitlemine muutub tugevamaks. Pikaajaline vaatlusuuring, mille käigus 65 patsienti, kes ei olnud varem saanud PI-d, võtsid lopinaviiri / ritonaviiri, nii kombinatsioonis kahe NRTI-ga kui ka eraldi, tulemuste üsna ühemõtteliste tulemustega (Copep, 2002). Viie aasta järel oli lipoatroofia esinemissagedus märkimisväärselt madalam nende 28-st, kes ei saanud NRTI-d. Seega kinnitas see tähelepanek, et NRTI-d on lipoatroofia peamine põhjus - nagu oodata. Mitte-NRTI-skeemide uuringute esimesed tulemused on toodud tabelis. 6.4.

Siiani on olnud ainult üks randomiseeritud kliiniline uuring, milles skriinid ilma NRTI - uuringu BA81BC puudusid. Osalejad said indinaviiri / ritonaviiri + efavirensi kas stavudiiniga või ilma.

48 nädala pärast tehtud andmete analüüs näitas, et kaudsete näitajate kohased ravi tulemused on mõlemas rühmas võrreldavad ja stavudiin ei anna täiendavat toimet. Samal ajal on selle uuringu väärtus mõnevõrra vähenenud ravi katkestamise kõrge sagedusega, mis mõjutas kõigi uuringus osalenud patsientide andmete analüüsi tulemusi (Sec, 2003). Lisaks ei ole selge, kas mitokondrite kahjustused ja kõrvaltoimed pärast NRTI pöördumist on pöörduvad. Vastavalt NGUYAT009 uuringu ühele harule on käimas lipoatroofia ja taastatakse siseorganite ja nahaaluse rasvkoe rasvkoe maht (Vouy, 2003b).

5aad M5, SaMP R, RATT P, e! a1 ! ETT1sasu APY Zateev y pärit g1s1 aYpe sidemetega auiy1pe m sotYpa 1op Megaral ap t 1ge gou1ga -pa1ue ra 1EP z: !!!!!!!!!!!! da gapyot1gey!. IAMA, 2004, 292: 180-9. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? 1 = 15249567

5aad M5, TeBas R, 5z, M! a1 Rapyot1gey, yoiYe-HWND sotrag1zop järgi! Mo ne! T1pau1g yozez r1iz pis1eoz1ye5 t n! U-1pTes! S PA! 1EP! S (s Adoigop! Iyu 511). AJ5, 2001, 15: 1971

5appé !, Apiegzop i, Kagd1 th, e! a1 Ema! Ia! 1op ot et! R1s1! Aype miMt a! R! R! E YRT! NAART Hedtep. Ah! Gus! 868, 43yu! SAAS, 2003, CM1-sado.

5agauo! A! G Yu, M1pz! Om yb, CoSpz Oh, e! a1 21youiy1pe a1ope og t sotYpa! 1op m1! M y1yapoz1pe og 2a! C1! AYpe t n! U-1pTes! S RA 1EP! S m1! M! Me AYU5 og Temeg! Mangold 200 Sy4 se11z reg siYs T1 !! 1TE! er S Epd1L, mai 1996, 335: 1099-106. M !! p: //ateyo.sot/N!.RMr? 1 = 8813040

5aez M, wapape! Oggep 5, yaizoib! Jah, e! a1 5euege Meru! Sous! Oz uz15: 1ps1yepse apy gzzk See! Oz r ra! 1ep! S! Gea! Ta gov ap! 1ge! Go1ga! keldris! A ^ ja ^! A ^ ne Somog !, Rugaps, 1996-1998. AYU5, 1999, 13: P115-21. M !! p: //ateyo.sotov/I! RMr? 1 = 10597772

5MaTeg RM, 5tea! Op lm, robyps OK, e! a1 Toig-Ygidi Ged1tepz Ai Ra1gz OT Zedeep! 1a lõpuleviimine! Mgey-ygid ged1tepz tSha! ! Meg-aru Tog N! Y-1 tTes! Jupe. S Epd1 L mai, 2003; 349: 2304-15. M !! p: //ateyo.sotov/I! RMr? 1 = 14668456

51а1п й, Ацйеп иР, КМакоо РА, Р1зМег МА, аа! К й й, Н оз О. ETTes! OT M1dM-Yose U1! AT1P C (VI! C) op! Me z! Eayu-z! A! E rMagtasokte! - 1sz (RK) oT! Me rogo! Eaze 1PM! B !! og (R!) ^ Pj ^ aa V ^^ (YuU) t Mea1! Mu VoIip! tema ^ 5. Ah! Gus! 1610, 43.aa! SAAS, 2003, CM1 Sado.

5t1! M RR, Keagpeu BP, me oleme 5, e! a1 ETTes! oT! epo ^ 1g y1zorgohN Titag! e op! Me rMagtasok1pe! 1sz apy rMagtasoyupatyuz oT! o! a1, R-, apy 5-te! Meyope. RMagtaso! Megaru, 2004, 24: 970-7. M !! p: //ateyo.sotov/I!.RMr? | Y = 15338845

5dggez KE, OiIsk R, Tebaz R, e! a1 Ja selleks, et luua sellel komposiit, p1iz ^ tmite Vе ^ 5 ja 5 2 ^ yoVii ^ rePromis ^ tmite t SHOWNoo m1! M ^ ny ^ paV ^^ t ai ^^ e! 0V ^^ aI mälu ttyia ^ m1! M N ! TTes! Jupe: ze1c! Jupe ot! Mut111apa1od ged1tep! Megaru (5TART!). AYU5, 2000, 14: 1591-600. M !! p: //ateyo.sotov/I! RMr? 1 = 10983646

5! Az2emsk1 5, Kerzez P, Mop! Apeg ja, e! aI AasaV ^^ - ^ IAT Vy ne ^ 2 ^ ^ ne yoVy V5 ^ py ^ PAV ^^ - ^ IAT Vy ne ^ 2 ^ ^ ne t yoVy üles ^^ ^^ e ^ 0V aI-pa ^ ve! H! YTTES! Tema ayiI! 5: ja gapyot1gei e ^ ja ^ VaIepse! Pack IAMA, 2001, 285: 1155-63. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 11231744

5! Az2emsk1 5, Nayeg A, CAMeasM A, Rom !! tapp C, MSHeg U, Ou! E R.Amtr ose-yaIu yos1pd ged1tep Tog! Gea! 1pd N! U-1 tTes! Juuli tt- ^ aVepoi5 ygid väljaz. H! Wu Mei, 2000; 1: 162-3. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 11737345

5! Az2emsk1 5, Kerzez P, Mop! Apeg ja, e! aI AasaV ^^ - ^ IAT Vy ne ^ 2 ^ ^ ne yoVy V5 ^ py ^ PAV ^^ -! ^ IAT Vy ne ^ 2 ^ ^ ne t yoVy kuni ^^ ^^ e ^ 0V aI-paTVe H! UTTES! Tema ayiI! 5: gapyot1gei e ^ ja ^ VaIepse! Pack IAMA, 2001, 285: 1155-1163. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 11231744

5! Azzemsk1 5, Moga ^ s-Ratkeg ja, TazMta KT, e! aI Etap ^^ e2 p2 ^ yvVii ^ ne apy ^ tmite, eAaV ^^ epp2 p # of ^ pj ^ pa V ^^, apy ^ p ^ ^ pV ^^ pIi5 2 ^ yoVii ^ p ad ^ tmit t! Me! Gea! Tep! OT H! Y-1 tTes! Jupe t ayi !! h. 5! Iyu 006 Teat. S epp! ja mai 1999, 341: 1865-73. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 10601505

5! A52emzk1 5, 5! Agk T, KpesM! Oh, ee! aI ! TME Oiay kohta iyu: Rio -s iyu kohta azzezz Me eTT1sasu APY idee PGMG y + RTU-ooz see 5a ^ u ^^ PAV sotragey kohta sotmg + RTU-5a ooz see !!!!!!!!! ^ u ^ paV ^^ t ART lagunema! 1ep! s m1! M M1dM V ^^ aI Ioai apy Iom Sy 4 soip!. 24 kuud tagasi. Ah! Gus! 1/1, 9! M EAC5, 2003, Magzam, Ro ^ pi.

5! Ek M, NkssMe] V, Vepe! Ex1 ja, e! Сот Сот з раг Т о о !!!! b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b d b ep2, apy ^^! opa ^ ^). Ah! Gus! 39, 2пь! A5, 2003, reg.

5! EIppki Nee, Namktz yA, Citesk Y, e! Ak Rapyotis, õpetaja. sl iyu 5a OT ^ u ^^ PAV rIi5 2 ^ ^ ne yoVy rIi5 gaMaYpe t rge- V ^ oi5Iu un! GEA! s og tt1taIu pn! GEA! s n! U-1pTes! s RA 1EP! s. Sip Ygid! NVe5 !, 2000, 20: 295-307.

5 ^ epz RS, Rararog! 5, MagoIo-Soppeiu b, Paex exec iB, Veglig R. lask oT te! Maiope yoze aeiogiopz og m ^! My ^ amiI zutr! Otzppat! Megaru m1! M Ior ^ paV ^ ^ / ^ ^ opa ^ ^ ja AY5, 2003; 33: 650-1.

! 5 operaatorit iga PU iogyap ja ToI5op ja Miller P, T. RNop Regzres mesas op ayMegepse APY z1trIs1 Tor MYpTes tema pa 1EP OP ^^ ^^ e ^ 0V aI Megara !!!!!!!!: ZeT-gerog! poolt! Me geYme 1trog1apse Tishrei OT ^ !! g1i! es M ^ dMIu Al! ve ^ Üles! e ^^! ^^ ^ 0V aI! Megara (Maag!) ged1tepz 1P rgeyyuYapd ayMegepse. ja A., 5, 2004, 36: 808-816. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? 1 = 15213564

Sulgege im IM, B B, Eperza i, SMept A. Itp ^ 0Vaat! 1P Nr1y Raggatt! Egz azzos1a! S m1! Ziz M! 1! Ja! 1op 5! AVy ^ ne! Oh! EPO ^ 1g dP 1P N! Y 1pTes! S RA 1EP! S ragIs1ra! 1PD 1P O5 903 Gh! Gus! H-158, 44! M! CAAC, 2004, MazM1ppd! Op.

5IIkom5k ^ M5, TMotaz yb, SMa1zzop RE, Mooge Ry. Neraha! Oh1s1! Azzos1a! Tema m1! M an! ^^ e! ^ 0V ^^ aI! Megaru 1n aiiIz 1nTes! Tema m1! Mn! U api! Me ^ oI mõõduga! 1! 1z c og V ^ ^ ja 5 1PTes! 1op. iAMA, 2000, 283: 74-80. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 10632283

5IIkom5k ^ M5, TMotaz YTsMeM! A 5H, SMa1zop RE, Moog Ri. Nera kohta oh1s1 sisse azzos1a tema m1 M Pev ^^ ar ^ ne ^^ og eTaV EP2-con ja ^ n ^ NQ kuni 1ge - 0V ~ ^^ aI Megara: !!!!!!!! ^ Õie Merano! 1! 1z S apy V tTesYaopz. Nera! Iodu, 2002, 35: 182-9. M !! p: //ateyo.sotov/I! RMr? 1 = 11786975

Wap Nezm1] PP-le, HeIkr A !, MI ^ e ^ im, e! ak TME sl eayu-h!! e rMagtasok1pe! 1sz OT Pev ^^ ar ^ ne yig1pd opse yaIu APY! myue yaIu yoz-! PD 1P N! U-1-1pTes! s ^ py ^ V ^ yiaI5. AYU5, 2000, 14: P77-82. M !! p: //ateyo.sot/I ^!.RMr? ^ D = 10853971

Wap leeimep R, Kayata S, Migr Pu, e! ak gapyot1gey! ^^ ai! oh! iyu T ^^ 5! -I ^ ne niiYy! 1op! Megaru m1! M og m1! Minu! ja rgo! eaze 1PM1Y! og 1p N! U-1-1PTES! tema pa! 1ep! h. AJ5, 2003, 17: 987-99. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 12700448

Wap le! МР, РМапирМак Р, Рихгипд! Mat K, e! ak Sotrapzop aT T ^^ 5! -I ^ ne an! ^^ e! ^ 0V ^^ aI! Megaru m1! Mendejepz ^ psIy ^ nnd neV ^^ ar ^ pe, eVa ^ ^ e2, og oo! M ygidz, pIi5 s ^ iite apy Iat ^ Vii ^ ne: gapyot1zey orep-iaEi! ^^ aI, Me 2YY 5! iyu. Bonnet !, 2004, 363: 1253-63. M !! p: //ateyo.sotov/N!.RMr? | Y = 15094269

Weikatr A!, Nagpz M, Mop! Apeg u5, e! ak TME z! eayu-z! a! e rMagtasok1pe! 1sz oT eTaV ^^ e2 kõik peV ^^ arMeMeyny 1p cellSype! 1n 1p N! uury 1-1pTes! regzopz. ja! ptes! 01z, 2001, 184: 37-42. M !! p: //ateyo.sot/I ^!.RMr? ^ Y = 11398107

U ^ bMadooI A, CaMP R, 5CMESM! Er M, e! ak Tpr ^ izie5 ^ jah, gea! kuumus! m1! M abacus V ^^ pIi5! Mé Iat ^ Vii ^ ne / 2 ^ yoVii ^ ne conCeLiOn! aYe! (COM) sotragey o ^ py ^ PAV ^^ / COM 1P kuni ^^ ^^ e ^ 0V aI Me ^ aru-pa ^ Vc Ayii 5: !!!!! GeziKz A 48 ms Avatud-IaeI, süüa ^ PSE! ^^ aI (СЫА3014). Sigg May Res Orth, 2004, 20: 1103-14. M !! p: //ateyo.sotov/I!.RMr? | Y = 15265255

MITILEY 5, VEGPS! BV, K1PD M, e! Ak ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ OT H! 1PTes! 1op. Me EpdI ja mai, 2002, 346: 2039-46. M !! p: //ateyo.sotov/I!.RMr? | Y = 12087139

MIIATz! Azoe y, Vaykeg A, e! ak a v ^^ oIod ^ caI lefet1! !!!! TCBAs kuni tyis wn / tat epapse hektarit toidu sotragey m1 MAZDA 3 apyagy ygid GED | - Warm Up t ^^ ^^ e ^ 0V aI pa ^ Ve ra 1EP s!: !!!! I RORTE! ^^ aI Ahzg! Gus! 564, 11! M SRO!, 2004, 5Apps.


Eelmine Artikkel

A-hepatiit (Botkin'i tõbi)

Järgmine Artikkel

Lööve hepatiit

Seotud Artiklid Hepatiit