Hepatiit C ravimid

Share Tweet Pin it

Jäta kommentaar 424

Hepatiit on tõsine nakkushaigus, mille puhul mõjutavad maksarakud. Kuna arstid on leiutanud hepatiit C raviks, ei ole see enam surmanuhtlusega. See oli oluline avastus, sest haigus põhjustab tõsiseid tüsistusi, sealhulgas tsirroos ja maksavähk. Ekspertide sõnul on täna umbes 1 miljard inimest nakatunud. Infektsiooni üleminek kroonilisse vormi põhjustab 500 tuhat inimest iga päev. Seepärast on oluline teada ravimitest, mis suudavad päästa elusid suurtes kogustes, aidates viiruslikku hepatiiti ravida.

C-hepatiidi ravimid

Hepatiidi raviskeemid ja -põhimõtted muutuvad kiiresti. Kuni viimase ajani raviti ribaviriini interferoonidega. Need ravimid ravivad pooled patsientidest ja põhjustasid kõrvaltoimeid, mis isegi ohustas elu. Peale selle peetakse sellist ravi pikaks, sest soovitud mõju korral on vaja neid ravimeid igal aastal ühe aasta jooksul süstida. Täna on uusi ja ohutumaid ravimeetodeid, mis saavad ravida rohkem inimesi vähem aega. Ainsaks puuduseks on hepatiidi raviks kasutatavate ravimite kõrge hind.

Preparaate hepatiit C raviks kasutatakse:

  • põletiku vähendamine;
  • vältida tsirroosi või maksavähi tekkimist;
  • kõrvaldada või vähendada viiruse hulka.

Lisaks ravimireguleerimisele järgige toidust, mis sisaldab vitamiine ja muid toitaineid. Kuid enese ravi ei ole rangelt soovitatav. Joogipillid on vajalikud ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, sest vale ravimite valik võib olukorda halvendada.

Hepatiidi ravi on raske, pikaajaline ja kulukas protsess. Selle petliku patoloogia raviks võtab see palju raha. Keskmiselt, standardkavas, ravi läheb 1-10 tuhat dollarit. Uute ravimitega ravimiseks peate ühe ravikuuri jaoks vaja 40-100 tuhat dollarit.

Ravimi liigid

Laborid teevad igal aastal uuringuid, et parandada ravimeid hepatiit C vastu. Paljude aastate jooksul on teadlastel õnnestunud leida rohkem kui üks tõhus vahend. Näiteks võib Altevir ravida mitte ainult C-hepatiidi, vaid ka kasvajahaigusi. Meditsiinipraktikas kasutatakse neid laialdaselt tavaliste raviskeemide abil, kasutades selleks tõestatud ravimeid, aga ka uuemaid, täiustatud ravimeid. Seetõttu on suur valik ravimit, mida kasutatakse viirusliku maksahaiguse raviks.

Lihtsad interferoonid

Interferoonid on üks esimesi kaitsevahendeid hepatiidi patogeeni vastu, mille abil saab ravi edukalt läbi viia. Selliseid ravimeid soovitatakse võtta koos viirusevastaste ravimitega. Interferoonipõhine meditsiin on proteiini sünteetiline analoog, mida organism vajab. See valk on oluline osa immuunsüsteemist, mis vabaneb patogeeni hävitamiseks. Sellega saab keha iseseisvalt üle saada surmava haiguse põhjustatud haigusest. Kuna looduslikud interferoonid ei ole sageli piisavad, vajab organism kunstlikku süstimist süstimise vormis. Üks nendest ravimitest on Altevir. Pärast vere sisenemist muutub organism patogeeni hõlpsamaks.

Antud interferoonidel on mitmeid puudusi:

  • lühike aeg kehas;
  • vere kontsentratsiooni ebastabiilsus;
  • kiire hävitamine;
  • rasked kõrvaltoimed;
  • sagedased haiguse kordused.

Ravi lihtsa interferooniga on kõige odavam.

Pegüleeritud interferoonid

Võttes arvesse ebasoodsaid tingimusi, on biotehnoloogid leidnud parema hepatiidivastase ravimi - pegüleeritud interferoonid. Nende koostises on neil täiendav molekul, mis püsib inimese veres pikka aega ja suudab stabiilselt pärssida viiruse patogeeni paljunemist. See on kahtlematu eelis, mis aitab viirusega paremini toime tulla. Teine pluss on see, et selliseid ravimeid manustatakse ainult üks kord nädalas. Selle tööriistaga ravimine on kallim, kuid hind on õigustatud tõhususe ja ohutuse suurenemisega.

Ribaviriin

Ribaviriini kasutatakse hepatiit C viiruse supresseerimiseks. Tegevusmehhanismi üksikasjad pole veel kindlaks tehtud. Selle aine abistamiseks joomake seda koos interferooniga, kuna see suurendab selle toimet. Ribaviriin võetakse tablettide ja kapslite kujul. Kõik viiruse genotüübid on kombineeritud meetodiga töödeldavad, peetakse seda üldiseks genotüübiks.

Kõigi interferooni ja ribaviriini samaaegse raviga patsientide loendamine on vastunäidustatud:

  • kuni kolmeaastased lapsed;
  • naised;
  • inimesed, kellel on elundisiirdamine;
  • patsiendid, kellel on komponentide talumatus;
  • inimesed, kellel on probleeme kilpnäärmega;
  • diabeetikud;
  • südame- ja kopsuhaigustega inimesed.
Tagasi sisukorra juurde

Hepatrotektiivsed ravimid

Ravirežiim sisaldab alati hepatoprotektoreid, mis taastavad maksa struktuuri, suurendavad selle vastupanuvõimet välisteguritele. Kuna nad ei ole viirusevastased ained, on neil positiivne mõju maksa funktsioonile ja rakkude uuenemise kiirendamisele. Kõige populaarsemad on sellised hepatoprotektiivsed ained: "Legalon", "Kars", "Gepabene", "Hofitol" jt. Nende abiga stimuleeritakse rakkude regeneratsiooni, normaliseerub maksa aktiivsus ja suureneb resistentsus väliste tegurite suhtes.

Kõrvaltoimete sümptomite ravi

Paljud ravimid võivad põhjustada kehavigastusi. Erinevatel inimestel ilmnevad nad erineva intensiivsusega. Hepatiidi ravimisel kombineeritud meetodil võivad esineda mitmed ebameeldivad kõrvaltoimed. Tabelis on esitatud mõned soovitused haigusseisundi leevendamiseks. Enne ravimi kasutamist pidage alati nõu oma arstiga.

Hepatiit C ravi

Hepatiidi C raviks oli ravi pöörde, sellel oli kõrge efektiivsus ja vähem kõrvaltoimeid ja komplikatsioone. Vaatamata sellise ravi ohutusele kasutavad enamasti interferooni ja ribaviriini kasutades konservatiivset meetodit. Kuidas on ravi, milliseid tulemusi saab pärast HTP-i läbimist (viirusevastane ravi)?

Viirusevastane ravi

C-hepatiit on ravitav haigus, kuid keegi ei saa 100% tõenäosust taastuda.

Viirustravi on keeruline järgmistel juhtudel:

  1. Kõrge viiruse koormus.
  2. Esimene viiruse genotüüp.
  3. Hepatiit C viiruse geenide mutatsioon
  4. Vanus üle 40 aasta.
  5. Tsirroosi või maksavähi esinemine PVT alguses.

Hepatiidi C juuresolekul on ravi suunatud haiguse progresseerumise ja viiruse paljunemise ärahoidmisele, vähendades komplikatsioonide tõenäosust ja raskeid maksakahjustusi.

Maksavähki tuleb vähirakkude paljunemise peatamiseks kasutada kemoteraapiat. Kemoteraapia põhiolemus on see, et intravenoosselt süstitakse spetsiaalset lahust, mis peatab kasvaja kasvu. Kuid tasub kaaluda, et kemoteraapia võib põhjustada hepatiidi tekkimist. Seetõttu on hepatiidi ravi maksavähi esinemise korral peaaegu võimatu, sest te ei saa vähirakkude kasvu peatada.

Interferoonravi

Standardne HTP skeem on tohutult muutnud. Esialgu raviti patsiente ühekordse alfainterferooniga. Kõrgete kõrvaltoimete tõttu alustati kombinatsioonravi alfa-interferooni ja ribaviriini kasutamisega.

Tehnoloogia arenguga kasutati alfa-interferooni asemel pegüleeritud interferoon alfat.

Tänu ravirežiimi paranemisele on olnud palju taaskasutamise juhtumeid. Kui interferooni monoteraapiaga oli võimalik 5-15% -l juhtudest saavutada stabiilse viroloogilise ravivastuse, siis kombinatsioonravi korral on taaskasutamise tõenäosus 40% ja pegüleeritud interferoon-alfazhe kasutamine 63%. Need on väga hea näitaja pärast hepatiit C viirusevastast ravi.

HTP efektiivsust mõjutab patsiendi vastavus kõikidele arstijuhenditele. Patsient peab rangelt kinni pidama raviskeemist. Keskmine kestus on kuni 48 nädalat, pärast mida taastumine toimub.

Suurim efektiivsus pärast PVT-d patsientidel, kellel oli viiruse teine ​​ja kolmas genotüüp. Ravi võib kesta kuni 24 nädalat ja taaskasutamise tõenäosus on kuni 95%.

Kombineeritud viirusevastase ravi ravimite valik, annus ja ravi kestus sõltuvad genotüübist ja viiruskoormusest.

Raviskeemi koostamisel tuleb arvestada patsiendi individuaalseid omadusi ning kõrvaltoimete võimalust.

Pärast PVT-d võivad ilmneda kõrvaltoimed nagu:

  • aneemia;
  • kilpnäärme talitlushäire;
  • närvisüsteemi häired;
  • nõrkus ja depressioon.

Interferooni monoteraapia võib isegi mõjutada vere koostise muutusi, mistõttu seda kasutatakse ainult koos ribaviriiniga, et leevendada kõrvaltoimeid ja suurendada efektiivsust.

Hiljuti on välja töötatud kolmekomponentne ravi, mis hõlmab interferooni, ribaviriini ja otsese toimega viirusevastaseid ravimeid. Sellise ravi järel suurenevad taaskasutamise võimalused 98% -ni.

Venemaal on kolm ravimit, mis toimivad viiruse otseselt. Need on Telaprevir, Böceprevir ja Simeprevir.

Seda raviskeemi kasutatakse järgmistel juhtudel:

  • viirusevastase ravi tõhususe suurendamine;
  • retsidiivi pärast edukat ravi;
  • negatiivse vastusega HTP-le;
  • maksa tsirroosiga.

Selline viirusevastane ravi mõjutab märkimisväärselt patsiendi elukvaliteeti. Pärast ravi ja ravi ajal väheneb oluliselt vererakkude hulk. Lisaks on see ravi väga kallis.

Vaatamata C-hepatiidi ravile, mis on kombineeritud viirusevastase ravi abil, on ligikaudu 70% kõigist patsientidest viiruse esimene genotüüp, mida on väga raske ravida. Sellepärast täiustatakse ja täiendatakse HTP-d uute ravimitega igal aastal.

Ravi ilma interferoonita

Viirusevastase ravi uus suund on ravi ilma interferoonita.

Tänu paljudele uuringutele on olnud võimalik toota ravimeid, mis võimaldavad vabaneda C-hepatiidist ilma interferoonita ja mõnel juhul ribaviriini.

Interferoonivaba ravi on näidanud kõrge efektiivsust ka järgmistel juhtudel:

  • hepatiidi viiruse esimene genotüüp;
  • maksatsirroosi korral;
  • ilma ribaviriinita.

Interferoonivabad ravimid võivad koguni 99% viroloogilist ravivastust kombinatsioonis ribaviriiniga isegi patsiendil, kellel esineb viiruse esimene genotüüp.

Daklins ja Sunwepra on Jaapanis ametlikult registreeritud. Need aitavad saavutada stabiilse viroloogilise ravivastuse. Taastumine toimub 97% -l juhtudest ja ravi kestab ainult 12 nädalat, mõnikord pikeneb see kuni 6 kuuni.

Vastavalt HTP-le ilma interferooni- ja ribaviriinita oli stabiilse viroloogilise ravivastuse saavutamine 95% juhtudest isegi maksa tsirroosiga patsientidel.

Interferoonivaba teraapia võib läbi viia selliste viirusevastaste ravimite otsese kombinatsiooni abil:

  1. Simeprevir, Ledipasvir ja Daclatasvir.
  2. Ravim Vikeyra Pak, mis sisaldab ombitasvir'i, paritapreviir, suurendas Ritonaviiri ja Dasabuvir'i.
  3. Dakliinid koos Asunapreviiriga.

Ravi ilma interferoonita võib olla palju ohutum ja ilma kõrvaltoimeteta. Kahjuks pole selline ravi kõigis maailma riikides lubatud ja see on väga kallis.

Vaatamata vähesele kõrvaltoimete arvule peaks arst määrama HTT-skeemi, mis kontrolliks kogu raviprotsessi. Iseteravimid on rangelt keelatud.

Adjuvantravi

Kahtlemata on viirusevastaste ravimite ravimisel kõige suurem mõju, kuna nad toimivad otseselt viiruse ja selle paljunemise vastu. Sellise ravi järel on tingimata positiivne tulemus.

Kuid C-hepatiidi kroonilisel kujul kasutatakse ka teisi ravimeid.

  • Hepatoprotektoreid kasutatakse hooldusravina, nad on vahendid maksa funktsioonide normaliseerimiseks ja selle rakkude taastamiseks. Hepatoprotektoridel puudub viirusevastane toime, kuid nad on väga efektiivsed maksa toimimise säilitamisel ja viiruse kahjustatud rakkude parandamisel. Neist ravimitest võib eristada Essentiale, Silimar ja Phosphogliv.
  • Immunomoduleeriv teraapia on haiguse kroonilises vormis väga oluline. See aitab stimuleerida immuunsüsteemi toimet, normaliseerida oma tööd ja kõrvaldada häired, mis võivad viia autoimmuunprotsessi arenguni. Zadaksin, Timalin ja Timogeen aitavad nakkust tõhusamalt võidelda.
  • Immunosupressiivset ravi kasutatakse immuunsüsteemi patogeensete funktsioonide pärssimiseks. Efektiivne toksiline ja autoimmuunne hepatiit. Kui viiruslikku hepatiiti kasutatakse harva. Selliseid ravimeid kasutatakse ainult juhul, kui immuunsüsteem põhjustab maksa rohkem kahju kui viirus ise. Raske põletikuga ette nähtud prednisooni asatiopriinil.

Suurima efekti saavutamiseks pärast HTP-d peate juhtima tervislikku eluviisi, mitte alkoholi võtma, järgima toitu ja järgima kõiki arsti soovitusi.

C-hepatiidi ravi ribaviriiniga

Viiruse hepatiit C (HCV) on loidus nakkushaigus, mis mõjutab maksa. Ribaviriin oli esimene viirusevastane ravim, mille puhul leiti, et HCV patogeen on tundlik. Selle ravimi toimeaine on sama keemiline ühend.

Viirusevastane aine "Ribaviriin"

Vastavalt kataloogile "Vidal" viitab "ribaviriin" viirusevastaste ravimite farmakoloogilisele rühmale. Ravim kuulub erinevate kaubamärkide alla Venemaa Ravimiregistrisse (RLS).
Ribaviriini toodab Schering-Plough kaubamärgi Rebetol all.

Rebetola ravimite analoogid on saadaval nimede all:
 Ribasfer (Cadman Pharmaceuticals, USA);
 "hepaviriin" (Pharmasines, Kanada);
 Copegus (Roche Pharmaceuticals, Prantsusmaa);
 Ribavirin-Meduna (Meduna, Saksamaa);
 ViroRib (Kusum Farm, India).
Venemaal toodab ravimit ravimifirmad Canon-Pharma, Vertex, Vector Medica, Vero-Farm.
Ravimi, mille tootja (Ameerika, India või Vene) on parem valida C-hepatiidi raviks, peaks otsustama raviarst ja patsient ise. Ravimid sisaldavad ühesugust kogust toimeainet ühes tabletis (kapsel). Tavaliselt on hinnakujunduspoliitikal oluline roll ravimi valikul.

"Daclatasvir", "Sofosbuvir" ja "Ribavirin"

Ribaviriin kuulub interferoonivaba hepatiit C režiimi, mille on soovitanud Maailma Terviseorganisatsioon. Kõige tõhusam oli ravimite kombinatsioon "sof + pardi": "Sofosbuvir" (heptsinaat, Cimivir) ja "Daclatasvir" (Natdac, DaclaHep), mida kasutatakse mis tahes genotüübi HCV ravis. Seda kombinatsiooni sageli täiendab Ribaviriin.

Ribaviriin: annus

Ravim võetakse suu kaudu koos toiduga. HCV 1 ravis manustatakse genotüüpi interferoonidega 1000-1200 mg päevas. Annustamine sõltub patsiendi kehakaalust:
 Massiga kuni 75 kg - 400 mg esimesel poolel ja 600 mg - teises;
 Massiga 75 kg - 600 mg hommikul ja õhtul.
Antiviirusliku ravi kestus on 24-48 nädalat.

"Ribaviriin" ja alkohol

Ribaviriini ravis tuleks alkoholi ära hoida. Rääkides viirusevastaste ravimite ja alkoholi kokkusobivusest, tuleb märkida, et mis tahes alkoholi (viin, vein, õlu) kasutamine suurendab haige maksaga koormust, mis juba "töötab kulumise eest".

"Ribaviriin": kasutusjuhised

Taotluse kokkuvõtte kohaselt on ravim näidustatud viirusliku hepatiit C kompleksseks raviks kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga (Altevir, Reaferon-Lipint) või pegüleeritud interferooniga (Pegasis, Algeron). Praegu kasutatakse seda ka täiendava ravimina interferoonivaba ravirežiimile, mis põhineb Sofosbuviril, Daclatasviril, Ledipasviral ja Velpatasviril.
Ribaviriinil on mitu erinevat vabanemise vormi: tabletid ja kapslid suukaudseks manustamiseks, lüofiliseeritud viaalid või ampullid süstelahuse valmistamiseks.

Ravimi kasutamine on vastunäidustatud:

• ülitundlikkus ravimi suhtes;
• rasedus;
• rinnaga toitmine;
• hemoglobinopaatiad (sirprakuline aneemia, talasteemia);
• krooniline neerupuudulikkus (minuti kreatiniini kliirens on väiksem kui 50 ml);
• raske depressioon (suitsiidimõtetega);
• raske maksakahjustus;
• dekompensatsioonne tsirroos;
• autoimmuunne hepatiit;
• kilpnäärme patoloogiad.
Ravimit ei tohi välja kirjutada hormonaalsete suguliste patoloogiate (naistel düsmenorröa, meeste eesnäärmevähk). Ravim on keelatud võtta monoteraapiana. Kuna ebapiisavad teadmised kasvava organismi mõjude kohta ei ole ravimit ette nähtud laste raviks.

"Ribaviriin": kõrvaltoimed

Ribaviriini ravi kõrvaltoimed on järgmised:
• hematopoeetilise funktsiooni pärssimine (hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia);
• kaudne bilirubiini tõus (seotud punavereliblede hemolüüsiga);
• peavalu, unehäired;
• valu rinnus, kõhus;
• allergilised reaktsioonid;
• bronhospasm;
• üldine nõrkus.

Ribaviriiniravi kõrvaltoimete tõenäosus suureneb, kui see on kombineeritud interferoonidega - interferoon alfa-2b või peginterferooniga.
Enamik suukaudselt manustatud soovimatutest sümptomitest on juba ravimi kasutamise alguses. Kui patoloogilised sümptomid ei kao aja ja / või suurenemisega, tuleb teatada raviarstile, kes otsustab annuse kohandamise või ravimi asendamise / katkestamise.
Uuringuid teratogeense toime kohta inimese embrüole ei ole läbi viidud, kuid selle võimaluse tõttu on rasedate naiste puhul keelatud ravimeid. Selle ravimi manustamisel ja kuus kuud pärast seda peaksid naised ja nende seksuaalpartnerid raseduse vältimiseks kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Ribaviriini imendumine rinnapiima ei ole teada, kuna selle farmakineetilise toime kohta ei ole uuringuid läbi viidud. Et vältida võimalikke kõrvaltoimeid väikelapsele, kui peate seda ravimit võtma, tuleb rinnaga toitmine lõpetada.
Ribaviriini võtmise esimesel nädalal on vaja loobuda suurenenud ohuvahendite ja auto käsitsemisest. Miks just esimese nädala pärast? See on tingitud pearinglusest, uimasusest, väsimusest, mis kaob esimese ravinädala lõpuks või on nii väljendunud, et see nõuab annuse kohandamist või ravimi kasutamise katkestamist.

Interferoonid ja ribaviriin

Hepatiit C ravi koos Interferoon-alfa-2b ("Altevir") ja ribaviriini kombinatsiooniga oli efektiivne ainult 50% patsientidest. Samal ajal kaebasid patsiendid sageli sellist ravi väljendunud komplikatsioone. Tüsistused olid sageli nii tõsised, et pärast ravikuuri peaaegu kõik patsiendid mõtlesid, kuidas ravist taastuda.
Pegüleeritud interferooni (peginterferoon), kerge modifitseeritud molekuliga aine vabastamine aitas vähendada tõsiste komplikatsioonide tekkeriski. Ravi peginterferooni ("Algeron", "Pegasys") kombinatsiooniga osutus edukamaks ja selle kõrvaltoimed ei olnud nii tugevad.

"Sofosbuvir" ja "Ribaviriin": hepatiit C 3 genotüübid

Hepatiit C 3 genotüüp vastab kõige paremini ravile. Hepatiit C 3 ja 2 genotüüpe ravitakse interferoonivaba kombinatsiooniga "Sofosbuvir" ja "Daclatasvir" ("Ledipasvira") koos "Ribaviriiniga". Ravi kestus on 12 kuni 24 nädalat.

Ribaviriin: retseptiravim
Apteekide võrgus peab ravim olema väljastatud arsti retsepti alusel, mis retseptiravimite reeglite kohaselt tuleb kirjutada ladina keeles. Tavaliselt ei anna retsepti ravimi kaubamärki, vaid selle toimeainet. Ribaviriin ladina keeles on kirjutatud nii: Ribavirinum.
Ribaviriin Flu jaoks
1975. aastal vabastas kaubamärk Verazol kaubamärgi all Ameerika firma ICN esimene ribaviriin. Seda on välja pakutud ravimina gripi ja külmetushaiguste tekkeks, kuid Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ei ole neid indikaatoreid Ribaviriini kasutamise kohta heaks kiitnud. Teaduskirjanduses on teavet "Ribaviriini" kasutamise kohta ägedate hingamisteede viirusnakkuste, herpese ja HFRS-i (hemorraagiline palavik koos neeru sündroomiga).

Ribaviriin: ülevaated

Patsientide ülevaated Ribaviriini retsepti tõhususe kohta hepatiit C suhtes erinevad sõltuvalt sellest, millist ravimit (või ravimeid) seda manustati koos. Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni (Altevira) kombinatsioon oli vähim tõhus ja põhjustas paljusid kõrvaltoimeid patsientidel.
Pegasis (Algeron) ja ribaviriini ravi saanud patsientide ülevaate põhjal oli positiivne dünaamika võimalik saavutada ainult ravi lõppedes - mitte varem kui 24 nädala jooksul.
Kõige positiivsemad uuringud on täheldatud patsientidel, keda raviti "Ribaviriini" kombinatsiooniga "Sofosbuvir" (heptsinaat, Sofovir) ja "Daclatasvir", "Ledipasvir" või "Velpatasvir" (Natdac, Ledifos, Velpanat). Samal ajal oli erinevate tootjate Ribavirin sama tõhus (Canon, Vertex, Schering Plough, Astrapharm). Kolmekomponendilise ravi taastumine tekkis 92-100% patsientidest.

Ribaviriin on esimene paljudest viirusevastastest ravimitest

Kroonilise hepatiit C täielik ravivõte on paljude aastakümnete jaoks kättesaamatu. Patogeeetilise ravi vahendid ei mõjutanud selle nakkushaiguse tekitajat. Meditsiinilise viirusevastase toimega traditsiooniliste ainetega (interferoonid ja endogeense interferooni indutseerijad) ei olnud märkimisväärset ja pikaajalist toimet, patsiendi seisund ja laboratoorsete uuringute tulemused paranesid vaid lühikese aja jooksul. Rivaviriini toimeaine C-hepatiidi puhul on ravimi esimene versioon, millel on otsene viirusevastane toime.

HCV infektsioon harva lõpeb spontaanse raviga. Selle nakkushaiguse põhjustav toimeaine, millel puudub spetsiaalne viirusevastane ravi, suureneb inimese kehas suure kiirusega, moodustades erinevad geneetilised koopiad, mis põgenevad oma viirusevastase immuunkaitse eest. Lisaks sellele põhjustab C-hepatiidi viirus, eriti pikk kulg, väljakujunenud immuunpuudulikkuse arengut, see tähendab, et tema enda immuunsüsteem ei suuda toime tulla nakkushaigusega.

Infektsioosse hepatoloogia valdkonna eksperdid soovitavad Ribaviriini kasutada mitte monoteraapiana, vaid ühe tervikliku viirusevastase ravi komponendina, et saavutada maksimaalne efektiivsus.

Meie vastused küsimustele, mida ribaviriin on välja kirjutatud, kui kaua ribaviriini võtta, millega muud ravimit või ravimeid tuleb kombineerida, kaalume meie artiklis. Ravi peab teie arstiga kooskõlastama, sest kõik otsustatakse individuaalselt.

Lühidalt tegevusmehhanismi kohta

Ribaviriini karbis sisalduvad juhised ei kirjelda selle ravimi spetsiifilist toimemehhanismi. Kõik selle detailid pole täielikult mõistetavad.

Ribaviriini erinevate kaubamärkide tootvad farmaatsiaettevõtted näitavad, et see aine on aktiivne teatud DNA ja RNA viiruste vastu. See on üks nukleosiidide variantidest, mis metaboliseeruvad inimese kehas, nimelt fosforüülimine ja lõhestamine. Isegi olulised ribaviriini kontsentratsioonid ei mõjuta viiruse kahjustuse põhilisi mehhanisme, see tähendab ensümaatilist aktiivsust või patogeeni replikatsiooni protsessi.

Ribaviriini kapslid säilitavad toimeaine seni, kuni see siseneb soolestikku, st maomahla mõju terapeutiline annus ei kao tõhusust. Maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse üsna kiiresti - juba 90 minutit pärast manustamist levib Ribaviriin kiiresti kõikide kudede, sealhulgas maksa saavutamise kaudu.

Ribaviriini oluline tunnus on selle pikk poolväärtusaeg. Isegi kui hiline annus on 1-2 kapslit, ei muutu selle kontsentratsioon veres oluliselt. Pärast tavalise tarbimise katkestamist säilib Ribaviriini terapeutiline kontsentratsioon 2-3 nädalat.

Ribaviriini tegelik aine ja metaboliidid erituvad nii uriini kui ka väljaheitega. Ravimi kõik versioonid tungivad läbi kõik patsiendi bioloogilised vedelikud, sealhulgas rinnapiim, tupekretsept ja sperma, mida tuleb arvestada reproduktiivse vanusega patsientide ravimisel.

Ainult erandjuhtudel on vajalik Ribaviriini annuse korrigeerimine, kui selle eliminatsiooniprotsess on oluliselt häiritud, näiteks raske neerupuudulikkuse korral.

Ribaviriini koostis ja ravimvormid

Ribaviriini peamine toimeaine on ribaviriin ise. Kõik teised komponendid on vajalikud selle aine stabiilsuse tagamiseks. Nii originaalse ravimi kui ka geneerilise annus on sama - 200 mg. Erineb ainult konkreetsele patsiendile individuaalselt valitud annus, mis sõltub tema kehakaalust.

Kapslite arv päevas on 4 kuni 6. Farmaatsiaettevõtted võivad pakendis valmistada erinevad kogused kapsleid, seega on selle hind märkimisväärselt erinev. Oluline on kapslite arv päevas ja nädalas arvutada, sest kroonilise hepatiit C viirusevastase ravi kestus arvutatakse nädalate kaupa. Seejärel tuleks uurida geneeriliste analoogide hinnapoliitikat ja nende kokkusobivust teiste raviainetega.

Ribaviriin on saadaval ainult suukaudses vormis - tavaliselt on kapslid (originaalravim ja mõned geneerilised ravimid) ja harva tabletid (odavad madala kvaliteediga geneerilised ravimid). kaitsva kapsli olemasolu on oluline ravimi terapeutilise annuse säilitamiseks. Ravimi farmakodünaamika ja farmakokineetika tunnused muudavad süstitava vormi väljaarendamise teostamatuks.

Kõige tavalisemad sihtkoha skeemid

Ribaviriini joomine alles pärast reklaami lugemist Internetis on vastuvõetamatu tegevus. Abikava, mis aitas naabril olla, ei pruugi kehas isegi väga sarnase inimese jaoks. Enne viirusevastase ravi on kohustuslik läbida põhjalik uurimine käigus: kvalitatiivne ja kvantitatiivne määramine viiruse RNA veres (PCR), traditsiooniline biokeemiliste testide (bilirubiini ja selle fraktsioonid, mille aktiivsus ALT, AST) ja mõned teised (kes määrab arst).

Ribaviriini on juba mitu aastat alati kombineeritud erineva toimeajaga interferoonidega. Ribaviriini kapslite koguhulga peamine tegur päevas on patsiendi kehakaal. Tavaliselt tehakse arvutused vastavalt järgmisele skeemile:

Hepatiidi ravi ribaviriini ja interferooniga

Maksa nakkushaiguste raviks kasutatavate ravimeetodite põhiülesanne - mõju patogeenile, et aeglustada ja maksimeerida selle arengu allasurumist. Standardravi hõlmab hepatiidi ravimist ribaviriini ja interferooniga. Viroloogilise ravivastuse püsivust määravad mitte ainult infektsiooni omadused, vaid ka interferoonravi tüüp.

Ravimi omadused

Interferoon on bioloogiliselt aktiivne autogeenne valk, mille organism toodab reageerides viiruskahjustustele. Interferooni mõju all:

  • Nakatunud rakkudes käivitatakse mehhanism, mis takistab viiruse paljunemist ja levikut.
  • Nakatunud inimese kõrval paiknevad rakud suurendavad nakkuse suhtes vastupanuvõimet ja arendavad võime infektsiooni pärssida.
  • Aktiveeritud geenid, mis kaitsevad rakke viirustest
  • Stimuleerib immuunsüsteemi funktsionaalsust, eriti fagotsütoosi ja antikehade moodustumist
  • Vähendab põletiku taset maksas koes
  • Hepatiidi sümptomid elimineeritakse.

Tänu tänapäevasele biotehnoloogia arengule on olnud võimalik toota mitut tüüpi ravimeid, millel on looduslike valkude omadused - alfa-2B, alfa-2A ja alfa-infergendi interferoon.

Geenitehnoloogia abil saadud preparaatidega ravimise mõju sõltub:

  • Patsiendi üldine seisund
  • Sooline patsient
  • Vanus (optimaalne - kuni 45 aastat)
  • Haiguse kestus (mitte rohkem kui 5 aastat)
  • Maksaensüümide tase veres
  • Raudne sisaldus maksas ja veres
  • Tüve HCV tundlikkuse aste tööriista aktiivsel komponendil
  • Ülekaalu olemasolu ja insuliiniresistentsus.

Interferoonipreparaatide abil ravitakse ägedat ja kroonilist C, B, G ja D hepatiiti. Lisaks on tööriista tõestatud farmakoloogiline efektiivsus kasvajarakkude vastases võitluses.

Interferoteraapia kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on südame-veresoonkonna haigused, maksa tsirroos, alkohol ja narkomaania või psühhoos.

Ametisse nimetamine tähendab, et rase on soovimatu, kuid võimalik, eriti rasketel juhtudel.

Terapeutilise toime eripära

B-hepatiidi korral toimub ravi interferooniga intravenoosselt iga kahe päeva järel 6 kuu jooksul. Ravimi nädalane määr on 30 miljonit RÜ. 40% -l juhtudest on patsiendil seisund paranenud.

Hepatiidi ravi efektiivsuse põhinäitajad on:

  • ALAT (alaniininotransferaasi) aktiivsuse tõus seerumis, mis näitab koe nekroosi raskust. Soodsa ravi tulemusena ilmneb ALAT taseme normaliseerumine kuus. ALAT aktiivsuse järsk langus võib olla haiguse kroonilise ilmnemise märke.
  • HBV DNA, infektsiooni tekitaja, veresuhete vähenemine. Polümeraasi ahelreaktsiooni meetod võimaldab määrata patoloogiliste protsesside kvaliteeti ja intensiivsust, samuti teha prognoose ravi tulemuste kohta.

Olulist prognostilist tegurit peetakse hepatiit B viiruse tüübiks - terapeutiline toime tüve "looduslikule" vormile võimaldab biokeemilisi ja viroloogilisi indikaatoreid kiiremini parandada, võrreldes "mutantse" patogeeni põhjustatud haiguse negatiivse vormi raviga.

Histoloogiliste uuringute tulemused teevad järeldused interferoon-hepatiidi B ravi efektiivsuse kohta. Keha soodsa reaktsiooni raviks tähendab põletikuliste ja nekrootiliste protsesside summeerimist maksas.

D-hepatiidi korral on interferoon ette nähtud suurtes annustes. Soovitatav ravikuur on 12 kuud, manustades päevas intravenoosset 5 miljonit RÜ ravimit.

Interferoonravi omadused ja tüübid

Hepatiit C interferooni ravi erineb haiguse teistes vormides sätestatud meetmetest. Rahvusvaheliste uuringute tulemused ja kliinilised praktilised kogemused kinnitavad kombineeritud efekti maksimaalset efektiivsust, mis hõlmab ribaviriini ja interferooni.

Kombineeritud ravi on ette nähtud teise ravikuurina, kui kokkupuude tavapärase interferooniga ei andnud soovitud tulemust.

Monoteraapia eesmärk on õigustatud üksikute näidustuste puhul, näiteks patsiendi talumatus ravimi komponentide suhtes.

Terapeutiliste ainete tüübid ja omadused

Ribaviriin on võimas viirusevastane ravim, mille eriline aktiivsus avaldub seoses DNA ja RNA-d sisaldavate viirustega, eelkõige põhjustades hepatiiti C.

Ribaviriin koosneb kunstlikult loodud molekulidest, millel on sarnased ILV ja DNA biokeemilised ühikud. Ravimi farmakoloogilist toimet väljendatakse viiruste reproduktiivse aktiivsuse pärssimisel ja mutatsioonide moodustumisel RNA-sõltuvatest mikroorganismidest.

Ribaviriini ja pegüleeritud interferooni omaduste kombinatsioon on hepatiit C standardravi aluseks.

Pegüleeritud nimetatakse alfa-interferooniks, mille valem sisaldab polüetüleenglükooli molekule. Tänu valemi paranemisele sai ravim ravivõimaluse kehas püsimiseks ja tõhusamaks toimeks. Tavalisel interferoonil on terapeutiline toime esimese 12 tunni jooksul pärast süstimist ja seejärel eritub neerude kaudu.

Hepatiit C raviks kasutatakse pegüleeritud interferooni kahte tüüpi - alfa 2B (intron) ja alfa 2a (pegasis).

Pegüleeritud interferooni tüübid erinevad molekulide suuruse poolest - need on pegasis raskemad, seetõttu määratakse neile fikseeritud annus 180 μg. Pegintrooni vastuvõtt määratakse vastavalt patsiendi kehamassile - 1,0-13,5 μg kehakaalu kilogrammi kohta.

Kui manustatakse üks kord nädalas, mõlemat tüüpi ravimid annavad patsiendi veres stabiilse interferooni taseme.

Kombinatsioonravi skeemid

Pegüleeritud interferooni ja ribaviriini kasutamist kombineeritud raviskeemi valimisel arvestavad arstiga patsiendi individuaalsed indikaatorid. Keskmine ribaviriini annus on 1000 mg päevas, tingimusel et seda manustatakse kaks korda päevas. Eriti madal hemoglobiini ööpäevane annus tähendab suurenemist.

Ravimi ööpäevase annuse määramine sõltub ka C-hepatiidi viiruse genotüübist. Genotüüpide 1 ja 4 puhul on doosi arvutamine 15 mg kehakaalu kilogrammi kohta, genotüüpide 2 ja 3 puhul - 13 mg riabviriini mass kilogrammi kohta.

Ribaviriiniga kombineeritud ravi täiendavaks aineks on ette nähtud heptrong. Hepatoprotektiivne ravim Heptrong on antioksüdant, millel on antitoksiline toime maksa kudedele, vähendab põletikku ja vähendab hepatiidi C sümptomite taset.

Kui viroloogiline ravivastus puudub, määratakse teine ​​ravikuur 6 kuud.

Interferoonravi eesmärgid ja tulemused

Interferooni kasutamine hepatiidi ravis on üks eesmärk - viiruse maksa kahjustamisega seotud patoloogiliste protsesside lõpetamine. Ideaalne tulemus on C-hepatiidi viiruse RNA täielik eemaldamine.

Peamine tingimus püsiva ravi edukaks saavutamiseks on ettenähtud ravimite korrapärane tarbimine. Kombineeritud interferoonravi korral saavutatakse edu 50% juhtudest.

Ravi kõrvaltoimed

Interferooni vastuvõtmist sageli kaasnevad kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed.

Kõige tavalisem psühhopaatiline häire on depressioon. Eelnevalt peeti enesetapumõju suurenemise tõttu üheks peamiseks vastunäidustuseks depressiooni tekkimisele.

Hiljutised uuringud on näidanud, et antidepressantide võtmine koos ettenähtud raviga võib ravikuuri edukalt jätkata.

Muu interferooni ja ribaviriiniravi ajal tekkivate kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

  • Tervise halvenemine - palavik, lihased ja peavalud, söögiisu puudumine
  • Endokriinsüsteemi funktsionaalsed häired
  • Juuste väljalangemine
  • Herpes, lööve, naha kuivus, furunkuloos
  • Aneemia

Mistahes terviseseisundi muutuste ilmnemist tuleks arstiga arutada ravirežiimi edasiseks korrigeerimiseks.

Meetmete kohaletoimetamise õigeaegsus peetakse ravitulemuste oluliseks komponendiks - mida varem hakkab ravim interferooniga kokku puutuma, seda rohkem on haiguse arengu ja selle kroonilise vormis ülemineku võimalus, mida saab ravida 48 kuni 72 nädalat.

Esialgse viiruskoormuse vähendamise tase võimaldab prognoosida nakkuse pikaajalise hävimise võimalusi. Kõige edukamateks prognoosideks on kõigepealt viiruse koormuse vähenemine 99% võrra esimese kolme ravikuu jooksul.

Kombineeritud ravi interferooni ja ribaviriiniga vähendab sidekoe moodustumist maksas maksas ja takistab onkoloogia arengut. Siiski on kasvajate tekke oht kõrge aastaid pärast hepatiit C ravi, seetõttu on kõigil patsientidel soovitatav läbi viia regulaarset ultraheli.

Efektiivne hepatiit C vabanemine on võimalik ainult patsiendi teadliku hoiakuga ravile - õigeaegne ravi tervishoiuasutuses, regulaarne ravimine, tervisliku seisundi muutuste ja perioodiliste läbivaatuste täielik teavitamine.

Ribaviriini roll interferoonivaba hepatiidi C ravis (ülevaade)

Suukaudsete ravimite optimaalne kombinatsioon hepatiit C viiruse likvideerimiseks: ribaviriini roll


Christophe Hezode 1, *, Jean-Pierre Bronowicki 2

1 Hepatoloogia ja gastroenteroloogia osakond, Henri Mondor Hopital, AP-HP, Paris-Est Ülikool, INSERM U955, Kreeta, Prantsusmaa; 2 Hepatoloogia ja gastroenteroloogia osakond, University Hospitalier Universitaire de Nancy, Lorraine'i ülikool, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, Prantsusmaa

Kokkuvõte

Kaasaegsed suukaudsed ilma interferoonita skeemid tagavad püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamise 90% -l juhtudest ja võivad vähendada ravi kestust 12 nädalale. enamusel kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, sealhulgas maksahaiguse või maksatsirroosiga patsiendid, keda ei ole eelnevalt ravitud ja kes on juba ravi saanud. Otsese toimega viirusevastaste ravimite (DAA) on palju kombinatsioone, mille abil saate saavutada ravimi efektiivsuse ja ohutuse optimaalset tasakaalu. Kõiki neid skeeme saab muuta vastavalt erinevatele parameetritele, sealhulgas ribaviriini (RBV) kasutamisele. Kasutades põhinevaid kombinatsioone sofosbuvir (SOF) taotluse rbv järgmistest olukordadest: patsient on nakatunud C-hepatiidi viirus (HCV) genotüübiga 1 on eelnevalt saanud ravi ja millel tsirroosi või kompenseerimata maksatsirroos ja nakkusega patsientidel HCV genotüübiga 3 maksa tsirroosiga. Nendes olukordades vähendab RBV lisamine ravi kestust 12 nädalale. enamikul juhtudel, mis toob kaasa selle väärtuse languse. On vaja selgitada RBV kasutamise vajalikkust patsientidel, kes põevad maksa tsirroosiga, kes saavad ravi SOF-i ja simepreviiriga. RBV on soovitatav kõikide HCV genotüübi 1a nakkusega patsientide ravis, kes saavad kolme DAA kombinatsiooni: paritapreviir / ritonaviir, ombitasvir, dasabuviri. Üldiselt suurendab RBV lisamine DAA erinevatele kombinatsioonidele veidi aneemia riski. Sellegipoolest on harva täheldatud rasket aneemiat ja reageerib hästi korrektsioonile, vähendades RBV annust, mõjutamata SVR saavutamist.

Praktikas tänu sellele, et RBV on odav ravim, mis on hästi talutav koos režiimidega, mis ei sisalda interferooni, on see endiselt tõhusaks vahendiks hepatiidi C režiimide parandamiseks ja nende kasutamise tulemuste optimeerimiseks.

© 2015 Euroopa maksundusuuringute liit.

Märksõnad: ribaviriin, otsese toimega viirusevastased ravimid, ilma interferoonita, sofosbuviir.

Lühendid: ASV - asunapreviir; APRI - aspartaataminotransferaasi / trombotsüütide indeks; DCV - Daclatasvir; HCV - C-hepatiidi viirus; IFN-interferoon; LDV - Ledipasvir; PegIFN - peginterferoon; RBV - ribaviriin; SMV - simeprevir; SOF - sofosbuvir; HFT - guanosiintrifosfaat; IMPDG - inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas; DAA-d - otsesed viirusevastased ravimid; SVR - püsiv viroloogiline ravivastus; CHC - krooniline hepatiit C.

Sissejuhatus

Krooniline hepatiit C (CHC) esineb progresseeruva maksakahjustusega, mis võib põhjustada tsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkimist. Praeguste hinnangute kohaselt kannatab CHC umbes 130-150 miljonit inimest ja suremus on 350 000 juhtumit aastas [1, 2]. Täna on tuvastatud 7 C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübid, millest 1. genotüüp on maailmas kõige levinum [3].

Raviks HCV praegu rakendatud sofosbuvir (SOF), nukleotiidanaloog Uridiin mis surub mittestruktuurse valgu polümeraasi 5B (NS5B) [4, 5] ja seda kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, nagu pegüleeritud nterferon (PegIFN), ribaviriin (rbv) ja otsese toimega viirusevastased ravimid (DAA). Interferoonipõhiste SOF-põhiste skeemide kasutamine suurendab püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) sagedust rohkem kui 90% ravi taandarengu taustal (≥ 12 nädalat). Arvatakse, et teised interferooni mittesisaldatavad skeemid kiidetakse III faasi uuringute tulemuste alusel heaks, mille tulemusena leiti, et nende efektiivsus on sama kui SOF-i sisaldavate interferoonivaba skeemide efektiivsus.

RBV kombineeritud ravi suurendas märkimisväärselt PegIFNi ravivastust, ennetades haiguse ägenemist [6]. Rbv oli oluline komponent ringidena PegIFN, sisaldades esimene põlvkond proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse, et vältida viroloogiline läbimurre taastumise või [7], kuid II faasi uuringute tulemusi pühendatud õppimine ahelad ilma interferooniravi PDP näitavad, et kandmist rbv in skeem ei ole alati vajalik [8, 9]. Hoolimata asjaolust, et PegIFN-i puudumisel iseloomustab RBV vähem märgatavat toksilisust, on see teratogeenne ja põhjustab hemolüütilise aneemia tekkimist. Seega oli käesoleva läbivaatamise eesmärk tuvastada patsientide rühmad, kelle jaoks säilivad RBV kasutamise soovitused mitme DAA-ga, mis on juba praeguseks heaks kiidetud või eeldatavasti heaks kiidetud lähitulevikus.

Ribaviriini toimemehhanism

Nakatunud rakkude kadumine (kõvenemine teine ​​faas) viirusevastase ravi taustal toimub paljude parameetrite mõjul, millest mõnda saab muuta ravivastuse optimeerimiseks. Need hõlmavad ravimite kombinatsiooni viirusevastast efektiivsust, ravi kestust ja RBV-i kasutamist. Seega võivad teise faasi kõvera aeglase vähenemisega patsiendid (nagu näiteks ebasoodsad IL28B genotüübid, maksa tsirroos, HCV genotüüp 3 või 1a jt) patsientidel vajaliku ajaperioodi vältel kasutada paremini viirusevastast efektiivsust. Lisaks võib RBV kasutamine olla efektiivne nii ravi kestuse vähendamiseks kui ka SVR-i sageduse suurendamiseks antud ravi kestusega. See on tingitud viiruse koormuse vähendamise teise faasi kiirenemisest RBV taustal, kasutades veel identifitseerimata mehhanisme patsientidel, kes on saavutanud tõhusa viirustootmise supressiooni, kasutades interferoonivaba skeeme [10, 11].

On leitud, et RBV põhjustab tugevat, mõõdukat või mööduvat viirusevastast toimet olulisel osal patsientidel, kes saavad seda monoteraapiana [10-14]. RBV monoteraapia taustal täheldati seerumis alaniini aminotransferaasi taseme langust, mis ei sõltunud ravimi viirusevastasest aktiivsusest [12-14]. Soovitatav on arvukalt viiruse RNA polümeraasi otsese supresseerimise võimalikke mehhanisme. Kuid RBV monoteraapia in vivo mõõdukas viirusevastane toime muudab selle hüpoteesi (RNA polümeraasi otsene supressioon) ebatõenäoliseks. On näidatud, et RBV viirusevastane aktiivsus on tingitud inosine monofosfaadi dehüdrogenaasi (IMFDG) inhibeerimisest pärineva guanosiintrifosfaadi intratsellulaarse hulgast ravimi toimel. Siiski ei mõjuta IMFDG teisi tugevaid spetsiifilisi inhibiitoreid, mida kasutatakse eraldi või kombinatsioonis RBV või IFN-iga, kroonilise C-hepatiidiga patsientidel olulist mõju HCV replikatsioonile. See viitab sellele, et IMPDG supressioon ei ole seotud RBV viirusevastase aktiivsusega [15]. RBV-d saanud HCV-ga nakatunud patsientidel uuriti ka RBV mutageensete omaduste mõistet, mille tagajärjel tekkis "vigade katastroof", st mutatsioonivariantide jagunemise katkestamine kvaasiliikides ja mitteelujõuliste viiruslike populatsioonide tekkimine. Samal ajal saadi vastuolulised tulemused. Sellele vaatamata viidi hiljuti läbi uuring, milles tehti RBV-indutseeritud mutatsioonide analüüs, kasutades ülitundlikke sünteesi sekveneerimismeetodeid. Selles uuringus leiti, et RBV-il on mutageenne toime HCV-le, indutseerides nukleotiidi asendust, mis võib seletada RBV viirusevastast aktiivsust [12]. Kuid RBV-indutseeritud mutagenees ei selgita biokeemilise reaktsiooni arengut. Lõpuks ei ole in vivo kinnitatud hüpoteesi, et RBV võib toimida kui IFN signaaliülekande raja stimuleeriv tegur, suurendades IFN-i stimuleeritud geenide esilekutsumist. Seega erinevus RVV viirusevastase ja biokeemilise reaktsiooni vahel viitab sellele, et RBV võib toimida erinevate mehhanismide kaudu. Sellisel juhul on ravimi otsene viirusevastane toime osaliselt tingitud selle mutageensetest omadustest ja kaudne biokeemiline toime saavutatakse teadmata mehhanismi kaudu.

RBV mõju raviefektiivsusele HCV genotüübi 1 nakatatud maksa tsirroosiga patsientidel

Sofosbuvir põhinevad ahelad

In vitro demonstreeriti SOF-i pangenotüübilist aktiivsust HCV vastu (genotüübid 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a) kontsentratsioonides, mis pärssisid viiruse replikatsiooni 50% võrra, mis oli 0,014-0,11 umol. In vitro uuringud, milles on kasutatud ravimikombinatsioone, on näidanud SOF-i ja IFN-i aditiivset koostoimet. SOF-i ja RBV-i kombinatsiooniks leiti ainult vähe sünergiat. Ent ELTRONi II faasi uuringus jõudis kõigile 10 eelnevalt ravitud patsiendile, kes oli nakatunud HCV genotüüpidega 2 ja 3, kes sai 12 nädala jooksul SOF + RBV-ravi, SVR-i 24. nädala jooksul (UVO24). Ülejäänud kümme eelnevalt ravitud patsienti, kes olid nakatunud HCV genotüüpidega 2 ja 3, said 12-nädalast monoteraapiat SOF-ile ja ainult 6 neist jõudis SVR24-le. Selles rühmas saavutati kõigil 10 patsiendil kiire reageerimine ning 4. ravinädalal täheldati HCV RNA tuvastamatut taset, mis säilitas kogu ülejäänud raviperioodi. Neli patsienti arenes pärast ravi lõpetamist tagasi pöördumiseks [16]. Vaatamata uuringu vähesele statistilisele olulisusele on proovi väikese suuruse tõttu rõhutatud RBV tähtsat osa retsidiivide ennetamisel ja viirusevastase ravivastuse säilitamisel.

Sofosbuvir ja ribaviriin

Sõltumatu uuringu käigus hinnati SOF-i efektiivsust koos RBV-ga 24 nädala jooksul. eelnevalt ravitud patsientidel, kes olid nakatunud HCV 1. genotüübiga. Uuringu teises osas jaotati 50 patsienti juhuslikus järjekorras rühmadele, kes said SOF-i koos RBV-ga, mis manustati kas sõltuvalt kehakaalust või madala annusena 600 mg / päevas. SVR24 määra oli 68% patsientidel, kellele RBV määrati sõltuvalt kehakaalust, ja ainult 48% patsientidest, kes said väikest RBV annust [17]. Kuid arvestades efektiivsuse / kulude väikest suhet, ei ole selle strateegia kasutamine HCV genotüübi 1 nakkusega patsientidel soovitatav.

Sofosbuvir ja Ledipasvir

Kolmanda III faasi uuringus oli SOF-i kombinatsioon koos ledipasviiri (LDV) (NS5A inhibiitori) koos RBV-ga ja ilma selleta (1000 mg / päevas patsientidel kehakaaluga alla 75 kg ja 1200 mg / päevas patsientidel kehakaaluga 75 kg või rohkem ) HCV genotüübiga nakatunud patsientide eri rühmades (tabel 1). On oluline märkida, et nendel uuringutel ei olnud piisavalt jõudu, et võrrelda ravivastusi raviskeemide kasutamisega koos RBV-ga ja ilma selleta või ilma ravi efektiivsusega 12 ja 24 nädala jooksul. Mitte-eelnevalt ravitud patsiendid, kellel ei ole HCV genotüübi 1 nakkusega tsirroosi, on SOF + LDV skeem 8 nädalat. oli sama efektiivne kui SOF + LDV skeem 8-nädalase RBV-ga. ja SOF + LDV skeem 12 nädalat. SVR esinemissagedus oli 94 versus 93 vs 95% [18]. Varem ravitud patsientidel, kellel oli HCV genotüübi 1 nakatatud maksa tsirroos või ilma selleta, manustati SOF + LDV skeemi 12 nädala jooksul. oli sama efektiivne kui SOF + LDV skeem 12-nädalase RBV-ga. ja kava SOF + LDV või SOF + LDV + RBV 24 nädala jooksul. (99 vs 97 vs 98 vs 99%). Tsirroosita patsientidel ei mõjutanud RBV lisamine SVR-i [19]. Kolmas uuring hindas sama raviskeemi efektiivsust, nagu ka esimestel 2 uuringus, kuid patsientidel, kellel oli või ei olnud maksatsirroosi, kes olid eelnevalt saanud ravi. SVR sagedus oli sarnaste skooride taustal RBV-ga (96 ja 99%, kui seda kasutati vastavalt 12 ja 24 nädala jooksul) ja ilma selleta (94 ja 99%, kui manustati vastavalt 12 ja 24 nädalat). Tsirroosita patsientidel RBV kasutamine ei mõjutanud SVR-i [20]. Eeltoodu põhjal võib HCV genotüübi 1 nakkusega maksa tsirroosiga patsientidel kasutada ilma RBV-st ilma SOF-i ja LDV-st ilma RBV-deta.

Sofosbuvir ja Daclatasvir

Daclatasvir (DCV) on potentsiaalne pangenotüüpne NS5A inhibiitor, millel on viirusevastane toime HCV genotüüpide 1-6 vastu [21], mida kasutatakse kombinatsioonis SOF CHC raviks. Selle kombinatsiooni efektiivsust (SOF + DCV) koos RBV-ga ja ilma selleta (1000 mg / päevas patsientidel kehakaaluga alla 75 kg ja 1200 mg / päevas patsientidel kehakaaluga 75 kg või enam) uuriti peamiselt patsientidel, kellel ei olnud nakkuslikku maksatsirroosi genotüübi 1. Randomiseeritud järjestusega patsiendid jagati rühmadesse, kes said 12 päeva jooksul SOF + DCV koos RBV-ga ja ilma. (82 varem ravimata patsienti) või 24 nädalat. (41 patsiendil, kellel oli eelnevalt terapeutiline rike telapreviiri või bocereviini kombinatsioonis IFN-i ja RBV-ga). Varasemat ravi mittesaanud patsientidel oli SVR12 määr vastavalt 100 ja 95% vastavalt SOF + DCV ja SOF + DCV + RBV rühmadele. Patsientide rühmas, kellel viirusevastane ebaõnnestumine oli varem proteaasi inhibiitoritega ravi ajal registreeritud, oli SVR12 sagedus vastavalt 100 ja 95% vastavalt SOF + DCV ja SOF + DCV + RBV rühmas [22]. Praeguses kliinilises praktikas patsientide kontrollimatul kohordi puhul oli 20 raske fibroosi (kuid ilma tsirroosita, mitte-invasiivsete markeritena fibroosi esile kutsutud) HCV genotüübi 1 nakkusega 20-l SVR4 sagedusega patsiendil, kes said 12 päeva jooksul ilma RBV-st SOF + DCV-d. [23]. Selle ravirežiimi saanud patsiendi väikese arvu tõttu ei ole võimalik teha lõplikke järeldusi RBV lisamise efektiivsuse kohta. Kuid need esialgsed tulemused näitavad, et sellesse kombinatsiooni ei ole vaja lisada RBV-d.

Sofosbuvir ja simeprevir

COSMOS-uuringus on efektiivne kombinatsioon SOF-i ja simepreviiri (SMV), proteaasi inhibiitoriga, RBV-ga või ilma selleta 12 või 24 nädala jooksul. hinnati patsientidel, kellel ei olnud HCV genotüübi 1 nakkusega tõsist fibroosi, kellel ei olnud varem ravi saanud ega vastanud eelnevale ravile. UVO12 saavutati 98 (91%) 108-st patsiendist, kes said RBV-d, ja 56 (95%) 59 patsiendist, kes RBV-d ei saanud. SVR12 kiirus oli eelneva ravi staatusest sõltumatu (40 patsiendist, kes eelnevalt ravi ei saanud, ja 127 patsiendist, kes ei saanud eelnevat ravivastust, 116 patsienti [91%]) ja ravi kestusest (77 (94%) patsientidest 82-st) pärast 12 ravinädalat vs 77 [91%] 85 patsiendist pärast 24-nädalast ravi). RBV ega ravi kestus ei avaldanud selget mõju SVR-i esinemissagedusele HCV infektsiooniga patsientidel Gln80Lys-i polümorfismiga uuringu alguses. HCV genotüübiga 1a nakatunud patsientidel esines SVR sagedus sõltumata Gln80Lys polümorfismi esinemisest uuringu alguses ja HCV genotüübi 1b nakkusega patsientidel [24]. Neid tulemusi kinnitati III faasi kliinilises uuringus, kus osalesid maksa tsirroosita patsiendid [25]. Seega näib, et RBV lisamine ei suurenda ravi tõhusust patsientidel, kellel puudub tõsine fibroos, hoolimata eelmise ravi staatusest või HCV alatüübist. Seda kombinatsiooni võib soovitada mitte-RBV-raviskeemi kasutamisel kõigi HCV-1 genotüüpidega nakatunud patsientide jaoks, eriti patsientidel, kellel puudub maksatsirroos.

Paritaprevir'i skeemid

AbbVie skeem sisaldab paritapreviiri (varem ABT-450) / ritonaviiri kombinatsiooni ombitasviriga (varem ABT-267) kindla annusena osana ühekordsetest ravimvormidest ja dasabuviirist (varem ABT-333) (3-DAA) koos RBV-ga, mis manustatakse sõltuvalt kehakaalust keha (1000 mg / päevas patsientidel kehakaaluga alla 75 kg ja 1200 mg / päevas patsientidel, kelle kehakaal on 75 kg või rohkem) või ilma. Paritapreviiri, HCV NS3 / 4A proteaasi inhibiitor, mille suutlikkus on nanomolaarsetes kontsentratsioonides in vitro, manustatakse samaaegselt ritonaviiri (paritapreviiri / ritonaviir), CYP3A4 inhibiitori väikeste annustega, millel ei ole viirusevastast toimet. Ombitasvir on NS5A-HCV inhibiitor, mille võimsus on pikomolaarsetes kontsentratsioonides in vitro, ja dasabuviir on HCV NS5B polümeraasi inhibiitor, mille võimsus on nanomolaarsetes kontsentratsioonides in vitro. Neljandas III faasi uuringus uuriti 3-DAA skeemi efektiivsust HCV genotüübi 1 nakkusega patsientide erinevatel patsientide gruppidel, kaasa arvatud patsiendid, kellel ei olnud varem ravi saanud, ega tsirroosiga patsiente, kes olid eelnevalt saanud PegIFN-i ja RBV-ravi (tabel 2) [ 26-29]. On oluline märkida, et neil uuringutel ei olnud piisavalt jõudu, et võrrelda ravivastust RBV-ga või ilma.

Platseebo-kontrollitud uuringus osales 631 HCV genotüübiga nakatunud ja varem ravitud tsirroosiga patsienti. Selles uuringus terapeutilise taustaga vastavalt skeemile 3-DAA + RBV 12 nädala jooksul. UVO12 kõrge sagedus oli 96,2% (455-st 473-st). HCV genotüüpide 1a (95,3%, 307 322) ja 1b (98%, 148-st 151-st) nakkusega patsientidest oli see näitaja peaaegu sama. [26] Nende andmete põhjal on välja töötatud kaks suurt III faasi uuringut, et hinnata RBV mõju kombinatsioonis 3-DAA-ga, kui seda kasutatakse 12 nädala jooksul. HCV genotüübiga 1a või 1b nakatatud maksa tsirroosiga patsientidel, kes ei ole varem saanud ravi [27], ravi efektiivsusele ja ohutusele. Nendes uuringutes saadi HCV genotüübi 1b nakkusega patsientidel vastavalt UVB12-ga 99,5 (209 -st 210-st) ja 99,0% -st (207-st 209-st) HCV genotüübiga nakatunud patsientidest vastavalt RBV-ga [27]. See viitab sellele, et RBV ei suurenda ravivastust patsientidel, kellel esineb genotüübi 1b HCV nakatus, mis võimaldab neil kasutada RBV-d mitte-režiimi. HCV genotüübi 1a-ga nakatunud patsientidel täheldati RBV-d sagedasti või mitte (97%, 97 patsiendil 100-st) ja ilma selleta (90,2%, 185-st 205-st). Mitte-RBV rühmas täheldati viroloogiliste ebaõnnestumiste suuremat esinemissagedust (7,8 vs 2,0%) [27]. Rühmadevaheline erinevus viitab sellele, et RBV suurendab ravi tõhusust HCV genotüübi 1a nakkusega patsientidel, mis võimaldab neid patsiente optimaalse ravimeetodina soovitada 3-PAP + RBV režiimi.

Platseebo-kontrollitud uuringus, milles osalesid eelnevalt ravi saanud patsiendid ja kellele määrati 12-nädalane 3-DAA + RBV, oli SVR12 määr 96,3% (286-st 297-st). HCV genotüüpide 1a ja 1b-ga nakatunud patsientide viroloogiliste ebaõnnestumiste sagedus oli peaaegu sama: 2,9 (5-st 173-st) ja 1,6-st (2-st 123-st) [28]. SVR12 tase oli eelneva ravi staatusest sõltumatu: 95,3 (82-st 86-st), 100-st (65-st 65-st) ja 95,2-st (139-st 146-st) retsidiveerunud patsientidest, osaliselt ravivatel patsientidel jõuavad vastuseni vastavalt. Nende andmete põhjal hinnati RBV lisamise eelist 3-DAA skeemis ainult HCV-ga nakatunud genotüübi 1b patsientidel, kellel ei olnud tsirroosi ja kes olid varem saanud PegIFN-i ja RBV-ravi. Need patsiendid jagati juhuslikult rühmadesse, kes said ravi 12-nädalase 3-DAA skeemi järgi. koos RBVga või ilma [29]. RBV-d ei saanud rühmas, kus SVR12 oli 100% (91 91-st), mis ei olnud väiksem kui rühmas, kes said RBV-d (97%, 85-st 88-st). Ravi ajal ei olnud viroloogilisi vigu. Skeem 3-PDP-ga 12 nädala jooksul. on piisav, et saavutada optimaalne ravivastus HCV-nakkusega genotüübi 1b-ga ilma tsirroosita patsientidel, kes olid varem saanud PegIFN-i ja RBV-ravi. Eespool kirjeldatule tuginedes on skeem 3-DAA-ga ilma RBV-dega 12 nädalat. on parim HCV genotüübi 1b-ga nakatunud patsientide ravi. Selle kasutamisega kaasneb kõrge HCV likvideerimise sagedus. HCV genotüübi 1a nakkusega patsiendid vajavad viiruse likvideerimise võimaluste maksimeerimiseks RBV täisannuse manustamist.

Daclatasvir põhinevad raviskeemid

Kroonilise hepatiit C raviks manustati DCV-d koos SOF-iga ja kombinatsioonis teiste DAA-dega. Randomiseeritud, avatud uuringu II faasi uuringus kasutati 12-nädalase ja 24-nädalase raviskeemi efektiivsust, sh väikest DCV (30 mg / päevas) + SMV (NS3 proteaasi inhibiitor, 150 mg / päevas) väikest annust koos RBV-ga või ilma (1000 mg / päevas patsientidel kehakaaluga alla 75 kg ja 1200 mg / päevas patsientidel, kelle kehakaal on 75 kg või rohkem) patsientidel, kellel esineb krooniline HCV-1 genotüübi infektsioon, peamiselt ilma maksatsirroosita [30]. HCV genotüübi 1b patsientidest eelnevalt ravitud patsientidest 84,9 ja 74,5% ning 69,6 ja 95,0% patsientidest, kes ei vastanud eelnevale ravile, saavutati UVO12 koos DCV + SMV-ga ilma RBV-dega ja RBV. Vastuse kestus ei mõjutanud oluliselt selle sagedust. RBV lisamine DCV + SMV skeemile ei mõjutanud UVO12 taset praktiliselt mingit toimet: eelnevalt ravitud patsientidel ei esinenud SVR12 sagedust RBV esinemissageduses, samas kui väiksemas alarühmas patsientidel, kes ei vastanud eelmisele ravile, ei olnud SVR12 määr RBV taust oli suurem. HCV genotüübi 1a patsientidest põhjustas DCV + SMV režiimi kasutamine RBV-ga vastusena 66,7% juhtudest eelnevalt ravitud patsientidel ja oli ebaefektiivne patsientidel, kes ei vastanud eelnevale ravile [30].

Asunapreviir (ASV) on NS3 proteaasi inhibiitor, mis on in vitro aktiivne genotüüpide 1, 4, 5 ja 6 suhtes [31]. DCV + ASV kombinatsiooni esialgses kliinilises hinnangus saadi HCV genotüübi 1b-ga nakatunud patsientidel kõrge SVR-i tase. Siiski oli genotüübiga 1a efektiivsus piiratud [32]. Sellega seoses uuriti suure kliinilises III faasi uuringus DCV + ASV suukaudse kombinatsiooni kasutamise ohutust ja efektiivsust ilma RBV 24 nädala jooksul. HCV genotüübi 1b nakkusega patsientidel (sealhulgas maksatsirroosi põdevatel patsientidel), kellel ei olnud eelnevalt ravi saanud, ei vastanud eelnevale PegIFN + RBV-ravile või kellel oli PegIFN + RBV kasutamisel meditsiinilisi vastunäidiseid ja / või kellel oli kehv see skeem varem. Selle uuringu SVR esinemissagedus oli 82% patsientidest, kes ei olnud eelnevalt ravivastust saanud, kuni 91% -l patsientidest, kes polnud varem ravi saanud. Selle uuringu üheks puuduseks on rühma puudumine, milles RBV lisatakse ravirežiimile. On võimalik, et RBV lisamine võib selle kahekomponendilise skeemi taustal suurendada ravi efektiivsust patsientide alarühmades, kellel on madalaim SVR-i tase [33]. Huvitav on märkida, et DCV ja ASV määramine PegIFNi ja RBV-iga 24 nädala jooksul. kaasnes HCV genotüübi 1b nakkusega patsientide kõrge SVR12 (98,9%), kes ei vastanud eelmisele ravile. See näitab täiendava ravi eelist selles raskesti ravitavas patsiendirühmas [34].

Teiste toimemehhanismidega kolme viirusevastaste ravimite kombinatsioon aitab kaasa resistentsusbarjääri suurendamisele ja võib suurendada ravi efektiivsust. Sellega viidi II faasi uuringus [35] edukalt testitud DCV, ASV ja täieliku suu kaudu manustatava kombinatsiooni (DCS), ASV ja beklabuviiri (BMS-791325), mis olid mittenukleosiidsed polümeraasi inhibiitorid "pöidla" ala ulatuses (92% UVR12 sagedus). Saadud tulemuste põhjal töötati välja III faasi uuring, et hinnata selle täielikult suukaudse kombinatsiooni efektiivsust ilma RBV-ga HCV genotüübi 1 nakkusega maksatsirroosi põdevatel patsientidel, kes ei saanud varem ravi saanud. Kokkuvõttes saavutas CRR12 91% patsientidest. Samal ajal täheldati HCV genotüübi 1a nakkusega patsientidel sagedamini SVR-i (100 vs 85-90%), mis viitab vajadusele uurida RBV sisaldava raviskeemi efektiivsust HCV genotüübi 1a nakkusega patsientidel [36]. Turvalisusega seotud probleemide tõttu otsustas Bristol-Myers Squibb hiljuti mitte registreerida seda kombinatsiooni Ameerika Ühendriikide (FDA) ja Euroopa (EMEA) uimastite administreerimissüsteemides.

RBV toime raviefektiivsusele HCV genotüübi 1 nakkusega maksatsirroosi põdevatel patsientidel

Sofosbuvir põhinevad ahelad

Sofosbuvir ja Ledipasvir

12 või 24 nädala jooksul on SOF + LDV režiimi kasutamine RBV-ga või ilma selleta (1000 mg / ööpäevas patsientidel kehakaaluga alla 75 kg ja 1200 mg / päevas patsientidel kehakaaluga 75 kg või rohkem). hinnati eelnevalt ravitud patsientidel, kes olid nakatunud HCV genotüübiga 1 koos maksatsirroosiga või ilma. Tsirroosiga patsientidel (staadium F4 METAVIR skaalal või 5-6 Ishak skaalal, FibroScan skoor> 12,5 kPa või Fibrotest skoor> 0,75 ja APRI> 2), SVR12 sagedus oli SOF + LDV skeemi taustal 100% RBV 12 või 24 nädala jooksul. ja 94% ravi ajal SOF + LDV raviskeemi 12 või 24 nädala jooksul. See näitab RBV positiivset toimet, samuti asjaolu, et SOF + LDV + RBV skeem on 12 nädalat. on HCV genotüübiga 1 nakatatud maksa tsirroosiga patsientidel optimaalne, mida ei ole varem ravitud (vt tabel 1) [19]. Teises uuringus hinnati samu 4 rühma maksatsirroosi sama definitsiooni järgi nagu eelmises uuringus, kuid patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi maksa tsirroosiga või ilma. SVR sagedus oli kõigis rühmades peaaegu sama. Siiski oli seda tsirroosiga patsientidel, kes said 12 nädalat ravi. RBV (82%) ja ilma selleta (86%) lisamisega võrreldes 24 nädala jooksul ravitud patsientidega. kasutades RBV-d ja ilma selleta (100% mõlemas rühmas) (vt tabel 1) [20]. Varasemate II-III faasi uuringutes, kus hinnati SOF + LDV kombinatsiooni efektiivsust, analüüsiti 513 tsirroosiga patsientidel saadud andmete analüüsi tulemusi, mis näitavad, et SOF + LDV kasutamist 12 nädala jooksul. võib olla piisav HCV genotüübi 1 nakkusega patsientide raviks, kes ei ole varem saanud ravi. Seevastu UVO12 sagedus SOF + LDV kasutamise taustal 12 nädala jooksul. eelnevalt ravi saanud tsirroosiga patsientidel oli ravi ajal SOF + LDV + RBV-raviga 12 nädalat 90%, võrreldes 96% -ga. ja 98-100%, kui kasutate SOF + LDV 24 nädala jooksul koos RBV-ga või ilma [37]. Seega on 12-nädalane SOF + LDV + RBV skeem tõenäoliselt kõige tõhusam ja kulutõhusam meetod HCV genotüübi 1 nakatunud maksatsirroosiga varem ravitud patsientidel. Seda eeldust toetavad ka SIRIUSe uuringu tulemused, milles võrreldi kava SOF + LDV + RBV kohaldamise tõhusus 12 nädala jooksul. ja SOF + LDV kombinatsioonid 24 nädala jooksul. HCV genotüübi 1 nakatatud maksa tsirroosiga patsientidel, kes ei vastanud esimese põlvkonna proteaasi inhibiitorite ravis (mõlemas rühmas oli SVR12 95%) [38]. Kahjuks ei hinnanud see uuring 12 päeva jooksul SOF + LDV režiimi efektiivsust RBV-ga. CRR12 määra 20 patsiendil, kes olid nakatunud HCV genotüübiga 1 tsirroosiga (L-Pugh skaala järgi B staadium), 12-nädalaseks saamiseks SOF + LDV kasutamise taustal. oli ainult 65% [39]. Teises uuringus oli SOF + LDV raviskeemi efektiivsus 12 päeva jooksul RBV-ga. võrreldes sama skeemi efektiivsusega 24 nädalat. HCV genotüüp 1-ga nakatunud patsientidel, kellel esineb tsirroos (Child-Pugh skaala B ja C staadium) [40]. Hiljuti kontrollimata kohordi kohta saadud andmed tegelikust praktikast näitavad, et selle kava kasutamine 12 nädala jooksul. HCV genotüübi 1 nakkusega dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel RBV-ga (164 patsiendil) ja RBV-ga (21 patsiendil) saavutati SVR-i saavutamine vastavalt 86 ja 81% juhtudel [41]. RBV rühma efektiivsuse väike tõus võib soodustada selle manustamist HCV genotüübi 1 patsientidel. Seega võib RBV kasutamine lühendada ravi kestust kuni 12 nädala jooksul. maksa tsirroosiga patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi. Selle kasutamine on soovitatav dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel. Tõenäoliselt on üldine järeldus, et RBV lisamine 12 nädala jooksul määratud SOF + LDV skeemile võimaldab teil suurendada SVR sagedust.

Sofosbuvir ja Daclatasvir

II faasi kliinilises uuringus oli maksa tsirroosiga patsientide arv äärmiselt piiratud, patsientidel, kes olid varem proteaasi inhibiitorite kasutamisel ebaõnnestunud, ei hinnatud ravimi lühema aja (12 nädala) efektiivsust. See näitab, et RBV potentsiaalne roll ei ole selgelt kindlaks tehtud ning kliinilistes uuringutes või tõelistes kohordides on vaja lisateavet [22]. Kava SOF + DCV kohaldamise efektiivsus 12 ja 24 nädala jooksul. või ilma rbv uuriti põhjal saadud andmeid suure kohordi tegelikus kliinilises praktikas, mille hulka kuulusid tsirroosihaiget (diagnoosi põhjal tehtud mitteinvasiivsete markerid) HCV-ga nakatunud genotüübiga 1. Uuringu ei kontrollitud, ning valida raviskeemi läbi arsti otsustada. Sellega seoses on keeruline teha konkreetseid järeldusi RBV kasutamise ja optimaalse ravi kestuse kohta selles populatsioonis. Kuid SVR4 kiirus oli 76,5 (26-st 34-st), 100-st (9-st 9-st), 94-st (9-st 9-st) ja 94-st (203-st 216-st) ja 98,3% -st (59-st 60-st) 12 nädala jooksul ja sama ravi saanud patsientidel vastavalt 24 nädalat [23]. Esialgsete andmete alusel võib järeldada, et RBV võib vähendada ravi kestust 12 nädalat. selles elanikkonnas. Kuid täiendavaid andmeid on vaja patsientidel, kes saavad SOF + DCV-d 12-nädalase RBV-ga. Selle raviskeemi efektiivsust hinnati 45 patsiendil, kellel oli HCV genotüübi 1 nakkusega dekompenseeritud maksatsirroos, mis sisaldus kontrollimata III faasi uuringus. RBV algannus oli 600 mg päevas. See doos suurenes hemoglobiinisisalduse ja neerufunktsiooniga 1000 mg-ni päevas. SVR12 üldine sagedus oli 82%. Ravi ei olnud võrdselt efektiivne tsirroosiga A ja B (> 90%) ja C-etapi (F3, Ishak> 4 või FibroScan 14,6 kPa) staadiumitega patsientidel. Alagruppide analüüsides leiti, et SVR12 sageduse erinevus 12 ja 24 nädala jooksul teraapiat saanud alarühmade vahel oli tingitud peamiselt erinevast reaktsioonist genotüübi 1a patsientidel, kellel ei saavutatud eelnevat ravivastust. Neid andmeid toetab asjaolu, et nii viiruse alamtüüp kui vastus eelmisele ravile ei olnud UVO12 ennustajaks. Maksa tsirroosiga patsientidel, kellel ei olnud varasemat ravivastust, saavutati SVR12 86,7 ja 95,2% juhtudest 12 ja 24 nädala jooksul. vastavalt. Seega oli genotüübi 1a patsientidel, kes ei saavutanud varasemat ravivastust, 12-nädalase ravi ajal SVR12 sagedus 80% (40 patsienti 50-st). ja 93% (39 patsienti 42-st) 24-nädalase raviga. Kõikidel teistel genotüübiga 1a patsientidel, sealhulgas eelnevalt ravitud patsientidel, samuti osalise ravivastusega ja retsidiiviga patsientidel, kellel oli eelnev ravi, oli ravivastus 12 ja 24 nädala jooksul raviskeemiga 92% kuni 100%. Genotüübi 1b patsientidel saavutasid kõik patsiendid, välja arvatud üks, 12 ja 24 nädala jooksul ravi jooksul UVO12. [47]. Arvestades neid andmeid, samuti saadud tulemusi neil patsientidel, kel maksatsirroosi (vt. Tabel. 2), siis on ilmne, et vajadus tõhususe hindamiseks vooluringi ilma rbv nakkusega patsientidel HCV genotüübiga 1a, ühenduseta. Sellest kliinilises uuringus ei tuvastatud täielikult RBV rolli ja selle lisamise vajadust maksimaalse vastuse sageduse saavutamiseks HCV genotüübi 1b nakkusega patsientidel koos maksa kompenseeritud tsirroosiga. Seoses sellega hinnati 3-DAA-skeemi kasutamise efektiivsust ilma RBV-dega selles patsiendipopulatsioonis. UVO12 saavutati kõigil 60-ga nakatunud patsientide HCV genotüübiga 1b, kompenseeritud maksatsirroos (skoor skaalal METAVIR> F3 ja skaalal Ishak'i> 4 või tulemuseks FibroScan? 12,5 kPa), sealhulgas ravi mittesaanud või eelnevalt ravitud PegIFN ja RBV patsiendid. See näitab RBV lisamise vajaduse puudumist nendel patsientidel (vt tabelit 2) [48].

Daclatasvir põhinevad raviskeemid

DCV + SMV kombinatsiooni efektiivsust RBV-ga või ilma on uuritud HCV genotüübi 1b nakkusega maksatsirroosiga patsientidel. Selle kasutamisega kaasnes väiksem SVR12 esinemissagedus (69,2%) võrreldes tsirroosiga patsientidega (82,6%). Siiski võib väike arv tsirroosiga patsiente põhjustada erinevate patsientide tulemuste varieeruvust. RBV mõju tsirroosiga patsientidel teraapia efektiivsusele käesolevas uuringus ei analüüsitud nende väikese arvu tõttu [30].

HCV genotüübi 1 nakkusega patsientidel, kellel on kompenseeritud maksatsirroos (METAVIR F4 skoor või FibroScan tulemused 14,6 kPa või Fibrotest 0,75 ja APRI> 2) 12 nädala pärast. 3-DAA kasutamine DCV, ASV, beklabuviiri ja RBV (1000... 1200 mg / päevas) või ilma selleta ei olnud, oli SVR12 üldine tase 93%. HCV genotüübi 1a nakkusega patsientidel oli RBV lisamisega see näitaja kõrgem 7% -l patsientidest, kes ei olnud varem ravitud, ja 5% -l patsientidest, kes olid eelnevalt saanud ravi. Seevastu RBV ei mõjutanud reaktsiooni saavutamist HCV genotüübi 1b patsientidel; HCV genotüübi 1b nakkusega 52 patsiendist 51 saavutas SVR12. Kuigi HCV genotüübiga 1a nakatunud patsientide RBV kasutamisega seotud UVO12 saavutamise erinevus oli mõõdukas, näitab see, et RBV lisamine võib suurendada ravi efektiivsust tsirroosiga patsientidel [49]. RBV rolli on raskem määratleda, sest uuringul ei olnud piisavalt jõudu, et statistiliselt hinnata RBV panust efektiivsuse tulemusteni. Täna lõpetatakse selle kombinatsiooni väljatöötamine. Seega ei kasutata HCV genotüübi 1 nakkusega maksatsirroosiga patsientidel DCV-põhiseid ravimeid koos RBV-ga või ilma.

RBV toime ravi efektiivsusele HCV genotüüpide 2, 3 ja 4 nakkusega patsientidel

Sofosbuvir põhinevad ahelad

Genotüüp 2

Nelja III faasi uuringud [50-52] näitasid, et SOF + RBV kombinatsiooni kasutamine (1000 või 1200 mg patsientidel kehakaaluga 12,5 kPa või Fibrotest> 0,75 ja APRI> 2). Varasemat ravi mittesaanud patsientidest oli tsirroosiga patsientidel SVR12 määr 92% ja ilma selleta 95%. Kuid varem ravitud patsientidel, kellel oli HCV genotüüp 3, oli SVR sagedus madalam: 62% tsirroosiga patsientidel ja 87% patsientidel, kellel ei olnud maksatsirroosi, [52]. Seega on vaja täiendavalt otsida tõhusamaid kombinatsioone ja hinnata HCV genotüüp 3-ga nakatunud patsientide ravi efektiivsust.

SOF-i kombineerimise efektiivsus NS5A inhibiitori ja RBV-ga (1000 või 1200 mg / päevas sõltuvalt kehakaalust) või ilma selleta on mitmetes avatud uuringutes hinnatud. Kui kasutate SOF + DCV kombinatsiooni RBV-ga või ilma 24 nädala jooksul. HRV12 saavutas kokku HCV genotüübiga 3 nakatunud 18 patsiendist, kellel ei olnud tsirroos, 89%. [22] Veelgi huvitavam on kasutada 12-nädalasel viisil SOF + DCV kombinatsiooni ilma RBV-de kasutamist. prognoositud 152 genotüübiga 3 HCV infektsiooniga patsientidel, kes ei ja juba varem käsitletud ning ilma tsirroosi kompenseeritud maksatsirroos (METAVIR F4 või FibroScan> 14,6 kPa või Fibrotest? 0,75 ja APRI> 2). CRR12 määra oli 97 (73 patsiendil 75-st) ja 94% -l (32-st 34-st) tsirroosiga patsientidest, kes ei saanud ja kes varem olid saanud ravi. Kuid maksa tsirroosiga patsientidel (63%) oli see näitaja madalam: 58 (11 out of 19) ja 69% (9 out of 13) patsientidel, kes ei saanud ja varem saanud ravi [54]. Kontrollimata koormituuringus reaalses kliinilises praktikas kinnitati ravi efektiivsust SOF + DCV skeemi järgi 12 nädala jooksul. HCV genotüübiga 3 nakatunud patsientidel ilma raske maksafibroosita [55]. Need tulemused näitavad, et SOF + DCV-d võib kasutada 12 nädala jooksul ilma tsirroosita HCV genotüübi 3 patsientidel. ilma RBVta. Vastupidi, tuleb hinnata RBV potentsiaalset positiivset mõju tsirroosiga patsientidele. Arstiabi kättesaadavuse suurendamiseks programmis sisaldunud dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel oli SVR12 sagedus neil, kes said SOF + DCV koos RBVga ja ilma selleta (vastavalt 70 ja 71%). Sellest kohordist saadud tulemuste põhjal ei ole siiski võimalik teha lõplikke järeldusi (RBV lisamine tehti arst, kes viibis arstil, ja ainult RBV gruppi kuulusid 7 patsienti) [41]. SOF + DCV kombinatsiooni efektiivsus RBV-ga (sõltuvalt kehakaalust) ja ilma selleta 12 ja 16 nädala jooksul. on praegu uuritud tõsise fibroosi või kompenseeritud tsirroosiga (ClinicalTrials.gov, nr. NTC02319031) HCV genotüüp 3-ga nakatunud patsientidel. Ravi tulemuste optimeerimine maksatsirroosiga patsientidel võib hõlmata ravi kestust (kuni 24 nädalat) RBV lisamisega või ilma selleta. Tõelise kontrollimata kohordist saadud esialgsed andmed näitavad ilmselt ravi paranemist (UVO4 88%) tsirroosiga patsientidel, ravi pikenemisel 24 nädalat. Praegu ei ole võimalik hinnata RBV potentsiaalset rolli selles elanikkonnas sellise ravi kestusega [55]. Edasiseks uuringuks on optimaalne skeem, mis ühendab SOF + DCV kasutamise ja vajaduse lisada RBV-d HCV genotüübiga 3 nakatatud maksa tsirroosiga patsientidel.

SOF + LDV kombinatsiooni tõhusus RBV-ga ja ilma selleta 12 nädala jooksul. hinnati 51 patsiendil, kes olid nakatunud HCV genotüübiga 3 ja mida ei olnud varem ravitud. RBV-d saavatel patsientidel täheldati kõrgemat SVR12 määra võrreldes patsientidega, kes ei lisanud RBV raviskeemi (vastavalt 100% ja 64%) [39]. Sellegipoolest leiti, et tsirrooside esinemine võib vähendada SVR-i esinemissagedust HCV genotüübiga 3 patsientidel, kes saavad 12 päeva jooksul SOF + LDV-d koos RBV-ga. Seega oli SVR12 kiirus 22 eelnevalt ravitud tsirroosiga patsiendil 73%, võrreldes 28-ga varem ravitud patsiendil, kellel ei olnud tsirroos, [89]. Toetuse kava SOF + LDV 12 nädalat. suurenenud RBV lisamisega dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel, kuid jäi oluliselt madalamaks kui SOF + DCV režiimi tõhusus RBV-ga või ilma selleta [41]. Samamoodi lisades sagenenud rbv UVO12 nakatunud HCV genotüübiga 3 juba varem ravitud tsirroosihaiget, töödeldi skeemi SOF + GS-5816 (inhibiitor NS5A teise põlvkonna) 12 nädala jooksul. (88 vs 96%) [57]. Eeltoodu põhjal on HCB genotüübiga 3 nakatunud maksatsirroosi põdevatel patsientidel kohustuslik kasutada RBV-d, millele järgneb lühike raviperiood koos DAA-de kombinatsiooniga.

Genotüüp 4

Avatud uuringus, milles 21 HCV-4 genotüübiga nakatunud isikut, kellel oli tsirroos ja kellel polnud tsirroosi ja kes polnud saanud ja varem saanud ravi, oli SVR12 määr 12 nädala pärast 95%. SOF + LDV-ravi [58]. See näiliselt näitab, et RBV lisamine selles patsiendirühmas puudub. Siiski on teatud järelduste tegemiseks vaja kliinilistes uuringutes ja tõelistes kohordides saadud täiendavaid tulemusi. HCV genotüübi 1 nakkusega patsientidel saadud tulemuste kombineerimisel on endiselt vajalik hinnata RBV rolli SOF + LDV skeemil, eriti HCV genotüübiga 4 nakatatud tsirroosiga patsientidel.

Paritapreviiri / ritonaviiri ja ombitasvir'i (skeem 2-DAA) iseloomustab ka viirusevastane toime HCV genotüübi 4 vastu [59]. 2-PDP kasutamise efektiivsus RBV-ga või ilma (sõltuvalt kehakaalust) 12 nädala jooksul. uuriti II faasi uuringus, milles osalesid HCV genotüübi 4 nakkusega patsiendid, kellel ei olnud tsirroosi ja kellel ei olnud varem ravi saanud. UVB12 saavutati kõigil RBV-d saavatel patsientidel (42 42-st) ja 90,9% patsientidest (40-st 44-st), kellel RBV-d ei lisatud. Puudused olid peamiselt viroloogiliste põhjuste tõttu (1 - läbimurre, 2 - retsidiivid ja 1 - vaatlusest loobumine), mis näitab, et RBV suurendab selle populatsiooni SVR tõenäosust. Nende andmete alusel on 2-PDPA skeem RBV-ga (sõltuvalt kehakaalust) 12 nädala jooksul. kasutati HCV genotüübiga 4 nakatunud tsirroosiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi. Kõik patsiendid (42 42-st) saavutasid UVO12, mis näitab, et 2-DAA skeem RBV-ga 12 nädala jooksul. on optimaalne patsientide raviks ilma maksatsirroosi nakatunud HCV genotüüp 4 Praegu hinnatakse skeemide 2-PDP koos rbv patsientidel kompenseeritud maksatsirroos (ClinicalTrials.gov, № NCT02265237).

RBV mõju ravile ohutusele

Vahekaardil. 3 võtab kokku kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis ilmnesid SOF / LDV kasutamise ajal 12 nädala jooksul. RBV lisamisega (1000 või 1200 mg päevas, sõltuvalt kehakaalust) või ilma selleta. RBV lisamine suurendas väsimuse, unetuse, ärrituvuse ja aneemia riski. Siiski ei ole teatatud tõsistest aneemia juhtumitest (hemoglobiinisisaldus alla 85 g / l). Aneemiat on lihtne korrigeerida, vähendades RBV annust, mõjutamata SVR saavutamist. SIRIUSe uuring oli kavandatud nii, et oli võimalik mitteametlikult võrrelda kõrvaltoimete esinemist maksatsirroosi saavatel patsientidel, kes said platseebot, SOF + LDV + RBV (sõltuvalt kehakaalust) ja SOF + LDV-st. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus kõigis kolmes rühmas kõrge (> 80%) ja sarnane. SOF + LDV + RBV grupis oli peavalu sagedus väiksem kui platseebo rühmas ja väsimuse sagedus oli madalam kui SOF + LDV rühmas. Enamik III-IV astme laboratoorsete parameetrite patoloogilisi muutusi täheldati platseebo kasutamise taustal. 1 (1%) patsiendil tekkis aktiivse ravi ajal aneemia (hemoglobiin alla 85 g / l), mis vajab vereülekannet. Ühelgi patsiendil ei määratud erütropoeesi stimuleerivaid aineid [38]. Teisest küljest näitavad III faasi kliiniliste uuringute kombineeritud tulemused, et SOF + LDV põhineva raviskeemi kasutamine toob kaasa parema elukvaliteedi ja parandab teisi patsiendi poolt hinnatud tulemusi, vaatamata maksakahjustuse staadiumile ja et elukvaliteedi kõige olulisem langus on seotud kasutades RBV-d [60]. Üldiselt on tsirroosiga patsientidel ohutu ja hästi talutav RBV sisaldus, mis manustatakse kehakaalu funktsioonina sofosbuviiri sisaldava raviskeemi suhtes.

Vahekaardil. 4 esineb ebasoovitavaid nähtusi, mis esinevad kõige sagedamini 3-DAA skeemi rakendamise taustal. Enamikul patsientidest tekkis vähemalt üks kõrvaltoime, kuid enamikul juhtudest olid need kõrvaltoimed kerge raskusega. Raskete kõrvaltoimete ja nähtuste sagedus, mis põhjustas ravi katkestamise, oli teadusuuringutes vähene, kuid maksa tsirroosiga patsientidel oli see arvuliselt kõrgem. Võrreldes platseeboga, peeti kõrvaltoimeid, mis esinesid 5% juhtudest või vähem, 3-DAA ja RBV raviskeemi kasutamisel (sõltuvalt kehakaalust) viirusevastaste ravimite kasutamisega. Need nähtused olid väsimus, iiveldus, sügelus, unetus, asteenia ja aneemia. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli üldiselt madalam kui RBV-st. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus tsirroosiga ja ilma selleta patsientidel sarnane. Mööduvat suurenemist kogubilirubiini (peamiseks põhjuseks on kaudne) oli tingitud summutamist paritoprevirom OATP1B1 (1B1 polüpeptiidi transporti orgaaniliste anioonide) ja OATPB3 (1B3 polüpeptiidi transporti orgaaniliste anioonide) ja rbv indutseeritud hemolüüsi. 3-DAA-ga ilma RBV-ga ravitud patsientidel esines hüperbilirubineemia vähem, võrreldes patsientidega, kes olid selle kava lisanud RBV-d, mis viitab sellele, et see seostus RBV-ga. Aneemia II kraadi (hemoglobiin on alla 100 g / l) täheldati 6% patsientidest, kellel maksatsirroos, töödeldi vastavalt skeemile 3-PDP koos rbv 12 nädalat., Ja kell 7 ja 11% tsirroosihaiget, töödeldi vastavalt skeemile 3-DAA 12 ja 24 nädala jooksul. vastavalt [47]. III astme aneemia (hemoglobiini sisaldus alla 80 g / l) on harva arenenud. Hemoglobiinisisalduse langust paranes peamiselt RBV annuse vähendamine, mis ei mõjutanud SVR saavutamist. Kliinilistes uuringutes registreeritud aneemia juhtumeid peeti üldiselt RBV kasutamisega seostatuks, sest 3-PDPT-i kasutamine ilma RBV-ta ei põhjustanud aneemiat.

RBV kasutamine: riski ja kasu suhe

Otsus RBV lisamise kohta tuleks teha iga patsiendi kohta eraldi, võttes arvesse riski ja kasu tasakaalu: mõningane efektiivsuse suurenemine ja ravi kestus, võrreldes ohutusprofiili ja elukvaliteedi halvenemisega, peamiselt aneemia arengu tõttu. Enamik patsiente saavad RBV lisamise tõttu ülemäärast ravi, kuna patsientide valikut erinevate lähteandmete alusel on võimatu valida, kes seda ravimit täiesti vajavad. Maksakahjustuse raskus võib mängida rolli. Samuti eeldatakse seost FibroScan testi tulemuste ja ravi efektiivsuse vahel [43]. Teine tegur võib olla NS5A inhibiitorite suhtes resistentsete viirusetüvede esinemine. Maksatsirroosiga patsientidel, keda ravitakse vastavalt skeemile SOF + LDV, on leitud, et niisuguste variandid Lisaks rbv võimalik saavutada kõrgemat SVR määrad kui ravi ilma rbv, kuid nende puudumisel teostuste SVR näitajad amid rbv olid samad ilma temata [61]. Kahjuks ei saa resistentsuse uuringut läbi viia ega soovitata kõigile maksa tsirroosiga patsientidele. Üks võimalus riski ja kasu suhte parandamiseks võib olla 3-DAA-ga kombineeritud RBV optimaalse annuse täpsem määramine. Sellisel juhul kasutatakse tavaliselt PegIFN + RBV režiimi osana kasutamiseks arvutatud RBV doosi. SOF-i sisaldava skeemi või 2-DAA või 3-DAA skeemide kasutamine väikestes annustes RBV (600 või 800 mg päevas) võib suurendada SVR sagedust võrreldes RBV ilma skeemidega. Samal ajal väheneb RBV kasutamisega seotud toksiliste mõjude sagedus (sõltuvalt kehakaalust). Praktikas on soovitatav alustada ravi RBV määramisega vastavalt kehakaalule ja seejärel kohandada ravimi annust, võttes arvesse hemoglobiini taset ja neerufunktsiooni. Lõpuks on RBV kasutamine problemaatiline paljudes rühmades, näiteks hemodialüüsi saavatel patsientidel, samuti patsientidel, kes on planeeritud või elundisiirdamise läbinud. Nendes tingimustes on vaja individuaalset lähenemist ravimi annuse valimisele. Ravimi toimemehhanismi sügavam mõistmine võib pakkuda RBV selektiivset kasutamist DAA ajastu ajal.

Järeldus

Kaasaegsed täismahus suukaudsed ravirežiimid, mis ei sisalda IFN-i, võimaldavad SVR-i saavutada enam kui 90% juhtudest, samuti vähendavad ravi kestust enamikule kroonilise C-hepatiidiga patsientidele, sealhulgas maksa tsirroosiga patsientidel ja eelnevalt ravi saanud patsiendid. See asjaolu koos soodsama ohutusprofiiliga aitab kaasa efektiivsele ravile võrreldes IFNi-põhiste raviskeemidega. DAA-d on palju kombinatsioone, mille abil saate saavutada ravimi efektiivsuse ja ohutuse optimaalset tasakaalu. Kõiki neid skeeme saab muuta erinevate parameetritega, sealhulgas RBV-de kasutamine. Vahekaardil. 5 on näidatud näidustused RBV lisamiseks põhirežiimidele vastavalt patsiendi ja viiruse omadustele. Kasutades põhinevaid kombinatsioone SOF rbv taotluse järgmistest olukordadest: nakkusega patsientidel HCV genotüübiga 1 on eelnevalt saanud ravi ning olles kompenseerimata tsirroosi või tsirroosi ning patsientidega HCV-ga nakatunud genotüübiga 3 maksatsirroosiga. Nagu paljudes sarnastes olukordades, ei olnud see erinevus HCV genotüübi 1 patsientide jaoks statistiliselt oluline ning ikkagi on vaja uurida küsimust, kas RBV on vajalik tsirroosiga HCV genotüüp 3-ga patsientidel, kes saavad SOF + DCV-d. Nendes olukordades vähendab RBV lisamine ravi kestust 12 nädalale. enamikul juhtudel, mis toob kaasa selle väärtuse languse. Selgitada tuleks vajadust RBV suhtes tsirroosiga patsientidel, kes saavad ravi SOF-i ja SMV-ga. RBV lisamist soovitatakse kõikide HCV genotüüpide 1a ja 4 infektsiooniga patsientide raviks, kes saavad vastavalt 3-DAA ja 2-DAA kombinatsioone. Kuna RBV on odav ravim, mis on hästi talutav, kui see on kombineeritud skeemidega, mis ei sisalda IFN-i, on see endiselt tõhus vahend kroonilise hepatiit C ravi parandamiseks ja nende kasutamise tulemuste optimeerimiseks.

Huvide konflikt

Hezode töötas AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp kõneleja ja konsultantina. Dohm ja Roche.

Jean-Pierre Bronowicki töötas Boehringer Ingelheimi, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp kliiniliste teadurite, kõnelejate ja / või konsultantidega Dohm, Novartis ja Roche.

Autorite panus

Mõlemad autorid osalesid käsikirja kirjutamisel ja kinnitasid selle lõpliku versiooni.


Järgmine Artikkel

Pegasys

Seotud Artiklid Hepatiit