Immuunsus mitmesugustes hepatiit C vormides

Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F.
Biomeditsiinitehnika instituut RAMS, Moskva.

Lühendite loend:
IFN-interferoon,
CTL - tsütotoksilised T-lümfotsüüdid,
HLA - inimese leukotsüütide antigeen,
TNF - kasvaja nekroosifaktor.

SISSEJUHATUS

Umbes 3% maailma elanikkonnast on nakatunud C-hepatiidi viirusega (HCV), mis kujutab endast tõsist ohtu inimeste tervisele tänu kroonilise hepatiit C (CHC) arengu väga suurele tõenäosusele (kuni 85%), mis viib tsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomini.

Enamik inimesi, kellel on esinenud äge C-hepatiit, ei suuda immuunsüsteem viirust kõrvaldada, mis võimaldab neil pikka aega kopsuda hepatotsüütides ja mitmetes teistes rakkudes. Samal ajal on patsientidel ilmne humoraalne ja rakuline immuunvastuvus nii struktuursete kui ka mittestruktuuriliste viiruse valkude suhtes. Reumatoidud ja eksperimentaalselt nakatunud šimpansid (ainsad vastuvõtlikud loomad) on sama või teise viirusisolaadi korduvast korduvast nakatumisest kaitsmata. Lisaks on neil normaalne võimalus CHC-d arendada. Kõik need faktid viitavad kaitsva immuunsuse puudumisele ägeda hepatiit C pärast ja on eriti olulised, et otsida mehhanisme, mille abil viirus väldib tuvastamist ja kõrvaldamist immuunsüsteemi neutraliseerivate antikehade ja rakkudega.

Selles ülevaates keskendutakse viiruslike tegurite rollile kroonilise HCV nakkuse ja akuutse ja kroonilise hepatiit C immuunsuse näitajate kujunemisel.

VIIRUSE STRUKTUURI OMADUSED.

HCV genoom on väike sfääriline viirus koos valgu-lipiidmembraaniga, nukleokapsiid ja üheahelaline lineaarne RNA. Viiruse suurus erinevatel analüüsimeetoditel on umbes 30-60 nm. Taksonoomilise hierarhias kuulub HCV perekonna Hepacivirus perekonda Flaviviridae.

Viiruse RNA koosneb 9400-9600 nukleotiidist ja on positiivse polaarsusega. Genoomil on üks avatud lugemisraam, mis on 5'- ja 3'-otsast piiratud mittekodeerivate piirkondadega (NPO-d). Avatud lugemisraam kodeerib polüpeptiidi, mille suurus varieerub erinevate viiruse isolaatide seast 3008 kuni 3037 aminohappejäägist. See polüpeptiid lõhustatakse viiruse ja rakuliste signaali proteaasidega 3 struktuurse ja 6 mittestruktuurse valgu hulka (joonis 1).

Joonis 1. Originaalse viiruse polüpeptiidi skeem ja selle töötlemine. Sümbolid näitavad lõhustamiskohta: - signaal rakupeptidaasi; - NS2 / NS3 proteaas; | - viiruslik seriinproteaas. Viirusvalkude aminohappejäägid on tähistatud numbritega.

HCV genoomi eripära on mitmekesine ja mõnikord märkimisväärne geneetiline varieeruvus. Kõik viiruse isolaadid, sõltuvalt genoomi sarnasuse astmest, võib jagada 6 või 11 genotüübini ja mitu tosinat alatüüpi. Lisaks sellele on nakatunud patsientidel viirus olemas virionide komplekti, mis sisaldavad kergelt modifitseeritud, kuid tihedalt seotud genoome, niinimetatud kvaasiliigid.

5'- ja 3'-terminaalsed NCO-d peetakse kõige konservatiivsemaks viiruse genoomis. 5'-terminaal NPO annab seondumise ribosoomiga ja sisaldab ala, mis on kõikide isolaatide jaoks konservatiivne. Sellel on ülitäpsejärguline teisene struktuur ja see moodustab sisemise ribosoomi sisenemise koha (RLS), mis tagab RNA translatsiooni kapsli-sõltumatu mehhanismi kaudu ja annab inigmenti jaoks AUG koodoni positsioonis 342. RLPT-i translatsiooni aktiivsus on väike, kuid see suurendab mõne rakulise valgu interaktsiooni. On kindlaks tehtud, et üks neist on polüpürimidiintrakt (BSPT) seonduv valk ja võimalusel heterogeenne tuumarakk-ribonukleoproteiin L. Tõlge võib mõjutada ka BSPT seondumine südameliigist kodeeriva genoomi ja X-piirkonnaga. 3'-terminaalne NPO lõpeb tavapärase polü (U) tee ja hiljuti avatud 98-nukleotiid X-piirkonnaga. Polü (U) trakt on viiruse isolaatide hulgas äärmiselt heterogeenne. X-piirkond on väga konservatiivne ja sellel on väga tellitud teisene struktuur. Ta on tõenäoliselt kaasatud replikatsioonikompleksi valkude kogumisse. Replikatsiooni initsieerimise ja reguleerimise protsessides võib 3'-terminaal NPO siduda BSPT-ga ja heterogeense tuumarakkudega ribonukleoproteiin C-ga.

Cor valk.

See valk moodustab viiruse nukleokapsiidi. On leitud, et see võib esineda nii täissuuruses vormis (tuntud kui p21 ja sisaldab 191 aminohappejääki), samuti lühendatud C-otsast. Tsütoplasmas paiknevad proteiinid, mille pikkus on vähemalt 174 aminohappejääki, ja lühemad tuumad. Eeldatakse, et valgu lühenenud vormid mängivad olulist rolli hepatokartsinogeensis. Hiljuti on näidatud, et tuumvalk moduleerib b-lümfotoksiini intratsellulaarset toimet, interakteerudes selle retseptori tsütoplasmaalse osaga. Nukleokapsiidvalk mõjutab mõningaid transkriptsioonifaktoreid, mis on seotud põletikulise protsessi reguleerimisega. Samuti võib see põhjustada triglütseriidide kahjustunud rakkude metabolismi. Ilmne immunosupressioon on ilmselt vastuoluline nukleokapsiidsed valgud. See on üks viiruse kõige immunogeenseid valke. Tavaliselt indutseerib see tugevat T- ja B-raku vastust.

Valguvalgud.

Kestvalgud (E1 ja E2) moodustavad mittekovalentselt seotud heterodimeeri. Mõlemad valgud on intensiivselt glükosüleeritud, E1 5-6 potentsiaalsetes N-glükosüülimissaitides leitakse E2-11 sarnastes kohtades. Kestvalkude eripärane struktuurne tunnus on selliste paikade olemasolu, kus aminohappejääkide asendamise sagedus on sageli muutuvaid ja hüpervarieeruvaid piirkondi. E2-s on viiruse polüpeptiidi kaks kõige varieeruvat piirkonda: HVR1 (27 aminohappejääki) ja HVR2 (7 aminohappejäägid), mis paiknevad E2 N-terminaalses osas. E2 valk võib esineda kahes vormis: normaalne ja pikendatud, mis sisaldab C-otsas tuntud väikest peptiidi p7. Mõlemad ümbrisvalgud on osaliselt süvendatud lipiidide kahekihilisse kihti. Kuid enamik nende polüpeptiidahelatest on eksponeeritud kahekihilise välispinnal ja neil on antigeensus. On tõenäoline, et ümbrisvalgud vastutavad viiruse tropismi eest. Leiti, et rekombinantne E2 valk interakteerub in vitro CD81-ga, mis on tõenäoliselt HCV retseptor.

Mittestruktuursed valgud.

NS2 valk moodustub NS2 / NS3 proteaasiga autokatalüütilise lõhustamise teel. Selle proteaasi aktiivne piirkond sisaldab NS2 C-otsa ja NS3 N-otsa. Selle proteaasi jaoks ei leitud ühtegi muud proteolüütilist töötlemisfunktsiooni.

NS3 valgul on mitu katalüütilist funktsiooni. Proteaasi aktiivsusel on N-terminaalne domeen. See seriinproteaas osaleb peaaegu kõigi viiruslike mittestruktuursete valkude töötlemisel. Proteaasi domeenis leiti väga vähe immunogeensust. NS3 valgu C-terminaalsel domeenil on ATPaasi / helikaasi aktiivsus, mis katalüüsib genoomse RNA "kapsli" sünteesi. Immuunvastus NS3-le keskendub selles domeenis.

NS4 regioon sisaldab 2 valku nimega NS4A ja NS4B. Esimene valk toimib seriini proteaasi kofaktorina. Eeldatakse, et teine ​​valk on seotud HCV replikatsioonikompleksi moodustamisega. B-epitoobid NS4A-s on genotüüb-spetsiifilised. T-epitoope leitakse ka valgus.

NS5 piirkond koosneb kahest valgust - NS5A ja NS5B. NS5A valk intensiivselt fosforüülitakse. See on ilmselt viiruse replikatsioonikompleksi komponent. Nakatunud rakkudes leitakse see valk koos NS5B valguga tuuma periplasmilisel membraanil. Nagu teada, toimib NS5B RNA-sõltuva RNA polümeraasina. 3'-5'-eksonukleaasi puudumise tõttu puudub RNA polümeraas replikatsiooni ajal palju vigu, mis põhjustab kõrget mutatsioonikiirust. Mõlemad NS5 piirkonna valgud on immunogeensed.

IN-CELL VASTUS.

C-hepatiidi ägeda faasi patsientidel tuvastatakse viiruse struktuursete valkude vastased antikehad tavaliselt 6-8 nädala möödumisel nakkusest ja viiruse RNA veidi varem - 2-4 nädalat. Nende ajaintervallide võimalikud kõrvalekalded on seotud viiruse vastuvõetud doosiga, infektsiooni meetodiga ja immuunsussüsteemi seisundiga. Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel on hepatiit C äge faasi 6 kuud. Kuigi on nüüd näidatud, et vireemia pikkus pärast serokonversiooni patsientide taastumisel on keskmiselt 19 kuud (vahemikus 14 kuni 45 kuud).

HCV ümbrise valkude neutraliseerivate antikehade väljatöötamine on üks tõhusaid mehhanisme viiruse likvideerimiseks. Kuid kuna selleks, et kindlaks määrata tõelised neutraliseerivad antikehad haiguse iga juhtumi korral, on vaja kasutada selle isolaadi viiruse kõigi variantide antigeene ja kontrollida, et see oleks läinud kokku šimpansidega, on tegelikult saadaval viiruse seondumist neutraliseerivate anti-E2 antikehade määratlus (nn NOB antikehad). Usutakse, et on mitmeid NOB-epitoope. Üks neist on osaliselt lokaalne E2 hüpervarieeruvas piirkonnas ja teine ​​on konservatiivses piirkonnas. On näidatud, et šimpansid, mille NOB tiitrid on 1: 600 ja suuremad pärast rekombinantse ümbrise valkude immuniseerimist, on kaitstud primaarse infektsiooni eest. Ägeda faasi patsientide NOB tiitrid võivad varieeruda laias vahemikus 0 kuni 1: 6000. Ei leitud selget korrelatsiooni NOB tiitrite ja ägeda hepatiidi C tulemuste vahel. Kuid tulevaste rekonverentside seas ei olnud NOB tiitrid väga suured. On tõenäoliselt muid neutraliseerivaid epitoope, mis mõjutavad ägeda hepatiidi C tulemusi või muid immuunvastuse tegureid. Kuid krooniliselt nakatunud patsientidel, kellel olid suuremad NOB tiitrid rohkem kui 3 kuu jooksul, likvideeriti seejärel viirus. Rekonstituaatides ümbritsevate valkude antikehad vähenevad järk-järgult, kuid mõnel neist antikehad tsirkuleerivad pikka aega madalate tiitrite hulka.

E1 valgu üksikute epitoopide rolli ägeda hepatiidi C puhul ei ole teada. Huvitavaid andmeid saadi pärast maksa siirdamist HCV tsirroosiga patsientide uurimisel. Ägeda korduva C-hepatiidi tekkega suurendasid need patsiendid ainult anti-E1 antikehade taset. Ja krüoglobuliiniumi seostus E1 valgu antikehade madalamate tasemetega ja tõsisema transplantaadi kahjustusega.

On näidatud, et C-hepatiidi ägeda faasi esimesel kuul, kui antikehade sisaldus on ebaoluline, suureneb ainult südameliini kogus nii kiiresti kui viiruslik RNA. Valgu põhilise valgu sisalduse kvantitatiivne analüüs ei andnud tulemusi erinevates tulevaste korvpallide ja kroonikadena. Pärast 6-kuulist akuutset C-hepatiiti väheneb RNA ja valgu südamiku esinemissageduse suurenemine. Peaaegu kõikidel patsientidel, kes on ägeda hepatiidi C taastunud, on elupõletikku kortsuse vastased antikehad, tõenäoliselt selle valgu suure immunogeensuse tõttu.

Ägeda faasi ajal määratakse mittestruktuursete valkude antikehad hiljem kui struktuurvalkude antikehad. NS3 valgus on proteaasi domeeni antikehad vähem levinud (10% uuritud) kui ATP / helikaasi domeenist. Sageli ähvardava faasi lõpus olevate patsientide taastumisel esineb anti-NS3 antikehade tiitri langus enne viiruse kadumist. Sama tulemus saadi eksperimentaalselt nakatunud šimpansidesse kuuluva humoraalse vastuse uurimisel. Tõenäoliselt võib kroonilisuse markerina lugeda hepatiit C ägeda faasi pikka aega kõrgeid antikehasid NS3 suhtes. Akuutse faasi NS4 valgu antikehad tuvastatakse nii kõrge kui ka madalal tiitril. Tulemuste seost ei leitud. Kõrgete tiitrite vastaseid NS5 antikehi ägeda faasi lõpus peetakse ebasoodsaks sümptomiteks.

Krooniline HCV-infektsioon kestab tavaliselt 10 kuni 25 aastat kroonilise hepatiit C kliiniliste tunnuste järk-järgulise suurenemisega. Kroonilise HCV nakkuse korral võib viiruse suuremat varianti neutraliseerida, kuid siis tekivad väiksemad variandid. HCV kvaasiliigid on liikuv sihtmärk, mis piirab peremeesorganismi immuunsüsteemi. Huvitavaid andmeid saadi kroonilise C-hepatiidi ja agammaglobulineemiaga patsiendi uurimisel. Selle patsiendi isolaadil ei olnud HVR1 geneetilist varieeruvust, kus paikneb üks kvaasiliigiliste variantide vahelisi erinevusi. Tõenäoliselt on HVR1 varieeruvus immuunväljapressi tulemusena viiruse neutraliseerivate resistentsete variantide valimisel. Uue suurema kvaasiliigina ilmnemisega kaasneb viiremia suurenemine ja IgM antikehade tiitri suurenemine viirusvalkude suhtes. Järk-järgult asendatakse uus suurversioon. See protsess põhjustab perioodilist laine-sarnast vireemiat, millega kaasneb CHC ägenemine ja antikehade taseme tõus.

Kuna neutraliseerivad antikehad mängivad olulist rolli patogeenide kõrvaldamisel, on vaja mõista nende potentsiaali HCV nakkuses. Tuntud on, et glükoproteiinide ümbritsemiseks moodustuvad neutraliseerivad antikehad, mis on eksperimenteeritud eksperimentides šimpansees tehtavate katsete puhul. Eeldatakse, et peamised neutraliseerivad antikehad moodustuvad E2 valgul, milles on leitud nii lineaarsed kui ka konformatsioonilised B-epitoobid. HVR1 piirkonna epitoobi kaardistamisel näidati, et see sisaldab mitmeid lineaarseid determinante, mis on tõenäoliselt isoleeritud-spetsiifilised. HVR1 heterogeensus on äärmuslik. Analüüsides HVR1 esmast struktuuri, avastati selles piirkonnas aminohapete asenduste põhimõte. Asendused piirduvad teatud aminohapete komplektiga, millel on sarnased füüsikalis-keemilised omadused ja mõned positsioonid on väga konservatiivsed. Pikkuse püsivus, selged b-pöörde struktuurid ja konservatiivsed hüdrofoobsed positsioonid näitavad, et HVR1-il on vaatamata oma aminohapete järjestuste suurele varieeruvusele teatud ruumiline struktuur. Ühes allikast nakatunud patsientide kvaasiliikide erineva arengu analüüs näitas, et HVR1 ei ole juhusliku geneetilise nihkega seotud. Mutations selles kontrollitakse nii positiivse valiku (immuunvälja) kui ka negatiivse (funktsionaalsed omadused, võib-olla kudede tropism). On kinnitatud, et mitmesuguste HCV isolaatide ristreaktiivsus võib neutraliseerida, sõltumata genotüübist ja mitte seotud HVR1 piirkonnaga.

Millised on antikehade neutraliseerimise võimalused kroonilise HCV nakkusega? In vivo ja in vitro saadud andmed näitavad, et kroonilise HCV nakkusega patsientidel toodetakse neutraliseerivaid antikehi. Kuid nende antikehade efektiivsus on piiratud, kuna need ei ole suunatud selle kvaasitspetsiifilise komplekti mõne väikese viirusevariandi vastu. Ja see viib väiksemate viiruslike variantide akumuleerumiseni, mille seas eelistatakse kvaasiliike, kõige vähem äratuntavaid neutraliseerivaid antikehi. Kuna viiruse muteerumise kõrge määra tõttu ilmnevad pidevalt arvukalt uusi viiruslikke variante, on nende hulgas kvaasiliigid, mis elimineerivad neutraliseerivaid antikehi.

Inimese HCV infektsiooni korral võib humoraalse immuunsuse efektiivsus olla madal, kuna viiruse variantide resistentsus neutraliseeritakse antikehadega; viirusepõhiste antikehade aeglane esilekutsumine; HCV valkude madala immunogeensusega ja madalate antikehade tiitritega.

T-CELL VASTUS.

CD4 + T helperlümfotsüütide vastus

Viiruse T-raku vastus võib olla keskne roll HCV eliminatsioonil, kuna neutraliseerivad antikehad näivad olevat väga sageli ebaefektiivsed. T helper (Th) lümfotsüüdid tunnevad antigeeni esitlevate rakkude pinnamembraanil viiruse antigeenseid peptiide, mis on klassi II HLA kompleksiga esindatud. Sõltuvalt tsütokiini profiili tüüpidest jagatakse Th-rakud 2 rühmaks: Thl ja Th2. Endine toodab IFNg ja IL2, stimuleerides T-rakulist vastust ja tsütotoksilist T-lümfotsüütide aktiivsust ning viimane toodab IL-i ja IL-10, stimuleerides B-rakkude vastust. Seega mängivad Th-lümfotsüüdid immuunvastuse reguleerimisel olulist rolli.

C-hepatiidi ägeda faasi alguses on võimalik erinevatel HCV antigeenidel tuvastada Th-lümfotsüüte perifeerses veres. Th-lümfotsüütide proliferatiivne vastus kõikidele HCV struktuurilistele ja mittestruktuursetele valkudele viitab Th-epitoopide esinemisele kõigis viirusvalkudes. T-raku vastuse analüüs terapeutilises faasis patsientidel näitas Th-vastuse intensiivsuse erinevusi. Mõned patsiendid, kellel sageli oli alaniini transaminaaside normaalne või madal tase, näitasid intensiivset vastust paljudele viirusvalkudele ja Th1-tsütokiinide sisalduse suurenemisele rakkudes. Seejärel olid neil viiruse kõrvaldamine. Viiruse spetsiifilise Th vastuse ägeda faasi edaspidised kroonikad olid madalamad ja domineerivad Th2-tüüpi tsütokiinid.

Tõenäoliselt on E2, südamiku ja NS3 valkude Th infektsioonist põgenemiseks kõige kriitilisemad epitoobid. Seega on HVR1 E2 valgu regiooni C-terminaalses osas kaardistatud Th-epitoop, mis on seotud selle hüpervariaabli piirkonna antikehade indutseerimisega. Selles epitoos on interaktiivne ristreaktiivsus, mis on tõenäoliselt tingitud spetsiifilise piirkonna olemasolust, mis seondub HLA molekulidega. Ainult patsientidel, kellel oli TH vastus HVR1-le, olid selle hüpervariaabli piirkonna antikehad, kuigi kõigil patsientidel leiti anti-E2 antikehi. Tõenäoliselt on HVR1-spetsiifilised H-rakud vajalikud neutraliseerivate antikehade indutseerimiseks (nagu eelnevalt kirjeldatud, on üks NOB epitoop lokaliseeritud HVR1-s).

Tõenäoliselt kaasneb varane intensiivne Th rakuline vastus NS3 valgu ägeda faasi korral taastumisega. Mitmed Th epitoopid on kaardistatud NS3-sse. Immunodominantne epitoop paikneb piirkonnas aminohappejääkidega 1248-1261. Sellel on kõrge sidumisvõime kõige levinumate HLA-DR alleelidega. Kahe teised Th epitoopid, mis paiknevad kohtades, kus on aminohappejäägid 1388-1407, ei ole ilmselt nii olulised, kui neil on väga piiratud HLA-DR alleelidega seondumise muster.

Nukleokapsiidvalgus leidub üsna palju Th-epitoope. Arvatakse, et viiruse likvideerimiseks on oluline, et Th-lümfotsüüdid paljudest epitoopidest oleksid olulised. C-hepatiidi ägeda faasi korral leitakse viirusespetsiifilisi Th-lümfotsüüte nii perifeerses veres kui ka maksas.

Krooniliselt HCV-nakkusega patsientidel suureneb oluliselt viirusega seotud Th2-rakkude ja nende tsütokiinide sisaldus. Th1 / Th2 tsütokiini produktsiooni tasakaalustamatus võib mängida olulist rolli kroonilise HCV infektsiooni immunopatogeenses. On näidatud IFNg ja IL12 taseme langust CHC-s. See defitsiit on tingitud IFNg-i eeldatavast negatiivsest regulaatorist põhjustatud IL10 tõusust. Kombinatsioonravi ribaviriini ja IFNa-ga võib väheneda Th2-rakkude sisaldus CHC-s. Leiti, et patsientidel, kelle kliiniline ja biokeemiline paranemine oli pärast IFNa-ravi saanud, suurenes Th1 tsütokiinide tase ja Th-rakuline vastus NS3 ja NS4 valkude suhtes. Kuigi IFN-i ravitulemuste positiivse tulemuse puudumine on seotud tuumori ja NS5 valkude Th reageeringu suurenemisega. Aktiivse CHC-ga patsientidel on oluliselt suurenenud proliferatiivne reaktsioon südameliigendi peptiididele kui HCV infektsiooni asümptomaatilised kandjad ja pärast interferoonravi. On tõenäoline, et Th-rakuline vastus mõnele immunodominantsele epitoopile südameliigendis valk vastab CHC aktiivsusele. Viimasel ajal on näidatud, et hiirte mudelkatsetes võib tuumavalk põhjustada vastuvõtva immuunvastuse supressiooni vaktsiini viirusele. Kasutades vaktsiini viiruse ja HCV Large M.K. rekombinaatide seeriat. ja kolleegid leidsid, et tuumvalk oli vastutav immunosupressiooni, IFNg ja IL2 tootmise vähenemise, pikaajalise vireemia ja nakatunud hiirte suremuse suurenemise eest.

Milline on viirusespetsiifiliste Th-lümfotsüütide jaotus HCV-ga maksas? Täiskasvanutel ei sisalda maks maksahaigust põhiseaduslikku lümfoidkudet, seetõttu on C-hepatiidi korral intrahepaatilised T-lümfotsüüdid segatud. Kroonilise hepatiit C patsientide biopsiaproovides on alati aktiveeritud T-rakkude ja antigeenispetsiifiliste T-rakkude osakaal suur. Tavaliselt on 40-80% intrahepaatilistest T-rakkudest aktiveerumismärgised, kuid ainult 0,5% T-rakkudest on spetsiifilised mistahes HCV valgu suhtes. Tõenäoliselt on antigeeni-sõltumatu T-rakkude aktiveerumine maksas CHC-s. On näidatud intrahepaatiliste Th-lümfotsüütide olemasolu, mis on spetsiifilised südameliigule, NS5, NS4-le. Maksa biopsia proovide analüüs näitas CD8 + CD45RO + lümfotsüütide (mälu populatsiooni) esinemissagedust lobillaarse ja periportaalse põletiku piirkondades. CD20 + B-rakud leiti lümfoidfolliikuli keskmes ja madala CD4 + T-rakkude sisaldusega, millel oli marker CB45RA + (lihtne populatsioon). Maksa T-lümfotsüütide CD4 + / CD8 + suhe sõltus vireemia, kuid ei sõltunud viiruse genotüübist.

Uuring pikaajaliselt (8-17 aastat tagasi) akuutse C-hepatiidi raviks saavate tervisehäiretega patsientide kohta näitas, et neil oli tugev ja multispetsiifiline vastus Th rea viiruslike valkude suhtes. Viirusevastane Th reaktsioon oli peamiselt Thl-lümfotsüütidega. Need faktid viitavad pikaajaliste Th-mälurakkude olemasolule.

Vastuseks on CD8 + tsütotoksilised T-lümfotsüüdid.

Peaaegu kõik organisisesed rakud ekspresseerivad HLA klass I molekule, mida skriinivad retseptorid T-rakkude ülekandmisel, andes mehhanismi antigeeni tuvastamiseks ja viirusega nakatatud rakkude kõrvaldamiseks. Tavaliselt võib rakusiseselt sünteesitud igat viiruse valku tsütoplasmas lagundada lühikesteks peptiidideks. Seejärel transporditakse peptiide endoplasmaatilise retikulumini, kus need seonduvad HLA klass I molekulidega. Sellised peptiidid sisaldavad struktuurseid motiive, millel on afiinsus konkreetse HLA haplotüübi suhtes. Kuna viiruslikud valgud ekspresseeritakse viiruse replikatsioonitsükli varajastes staadiumides, võivad viirusega nakatunud rakud muutuda tsütotoksiliste T-lümfotsüütide (CTL) sihtmärkideks isegi enne uue viiruse järglaskonna ilmumist. HCV erineb teistest hepatotroopsetest viirustest väga madala vireemia tasemega ja CTL vastuse stimuleerimine toimub viiruse antigeenide madala kontsentratsiooniga. Siiski tuvastatakse CTL vastus nii patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C, kui ka ägeda faasi patsientidel. Kuigi CTL-i reaktsiooni rolli haiguse ägedas faasis on vähe uuritud. Maksas täheldati ägedas faasis suitsupoegadel CTL vastust, kuid see ei olnud piisavalt tugev, et vältida kroonilise infektsiooni tekkimist. Ibe M. ja tema kolleegid identifitseerisid ühes NS3 valgus asuvas patsiendis epitoobi, mis indutseerib tugevat spetsiifilist CTL-vastust hepatiit C ägeda faasi korral. Mutatsioonid mõjutasid selle seostumist HLA molekuliga, kuni CTL-i tuvastamise täielik ärahoidmine. Kuigi haiguse ägedas faasis täheldati selle epitoobi suhtes tugevat CTL-i vastust, ei leitud seda enam ühe kuu möödumisel taastumisest. Katseandmete puudulikkus võib olla seletatav asjaoluga, et CTL-i võib tuvastada CTL-i epitoopid väga vähesel määral hepatiit C ägeda faasi korral, samuti uuringute jaoks kättesaadava akuutse faasi juhtumite suhteline harv, mis on sageli täiesti asümptomaatiline.

Kroonilise hepatiit C patsientide suurte rühmadega läbi viidud uuringud on näidanud, et CTL-vastus on HCV-nakkusega patsientide seas äärmiselt heterogeenne. Märkimisväärne CTL vastus tuvastati 30-46% juhtudest. CTL-i vastuse aste varieerus nii, et see ei leitud nii maksa kui ka perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC-de). Samaaegse CTL-vastuse võime mitmete epitoopide korral varieerus patsientide seas ka vastusena ühe epitoobi tuvastamisele, et samaaegselt tuvastada 5 erinevat epitoopi. Nii isolaat-spetsiifilised kui rist-reaktiivsed CTL-epitoobid leiti HCV valkudes. Põhimõtteliselt leitakse ristreaktiivne vastus südamelihase proteiini epitoopidele. CTL-spetsiifilise aktiivsuse olemasolu või puudumise tõttu maksa vahel ei leitud korrelatsioone ja selliseid tegureid nagu sugu, vanus, haiguse kestus või infektsiooni viis. Mitmed uuringud on näidanud, et vireemia tase on märkimisväärselt madalam patsientidel, kellel on tuvastatav CTL vastus, kuid teistes ei kinnita see muster leitud. Patsientidel, kellel on tuvastatavat HCV-vastast CTL aktiivsust maksas, oli histoloogiliste uuringute kohaselt kõrgem seerumi aminotransferaaside tase ja rohkem väljendunud periportaalne ja portaalpõletik.

CTL-i vastus varieerub üksikisikute vahel ja piirdub HLA tüüpi tüüpidega, mis määravad, milliseid viiruse epitoope saab immuunsüsteemile esitada. Praeguseks on tuvastatud enam kui 37 viirusespetsiifilist CTL-i epitoopi, mida esindavad 15 HLA I klassi molekulid (tabel 1). Heterogeenset CTL-vastust saab suunata viiruse struktuurilistele ja mittestruktuursetele valkudele. Isegi samade HLA tüüpidega patsientidel ei tuvastatud samu CTL-i epitoope, välja arvatud harvadel juhtudel. Seega võivad olemasolevad andmed näidata, et enamikul patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C, ei saavutata CTL vastust võimalikule maksimumile. Võib eeldada, et peptiid on väga immunogeenne, kui see suudab seostuda kõrge afiinsusega HLA-molekuliga, mis seda esitleb, HLA peptiidi kompleks on infitseeritud rakkude pinnal kõrge ja sellel on kõrge afiinsus T-raku retseptori suhtes, Konkreetsete CTL prekursorite kontsentratsioon on üsna kõrge. Uuesti tekkivad mutatsioonid või kvaasitüüpi komplekti väikesed replikatsioonivariandid, mis on saavutanud replikatsiooniefekt, võivad indutseerida immunodominaani nihet ühest epitoopist teise, isegi kui CTL-vastus on indutseeritud ka peptiidi vastu, kus mutatsioon tekkis. Heterogeense viiruspopulatsiooni puhul on CTL-i vastus erinevate epitoopide efektiivsusele halvasti prognoositav ja moodustab aja jooksul keeruka vibratsiooni dünaamika. Immunogeensuse muutus võib suurendada viiruskoormust ja põhjustada haiguse progresseerumist. Seega, kuigi on leitud, et HCV-spetsiifilised CTL-id on leitud kroonilise hepatiit C patsientide maksas ja PBMC fraktsioonis ning paljud epitoobid on leitud, ei pruugi tõenäoliselt neid immunodominaate kutsuda.

CTL-id näivad teatud rolli HCV replikatsiooni piiramisel. See vastus ei ole piisav, et viirust täielikult hävitada kroonilises infektsioonis ja lisaks võib see põhjustada maksakahjustusi. On teada, et CTL-id suudavad perforiini, FasL-i ja TNF-i mehhanismide abil kiirel määral identifitseerida ja suuna kaudu lüüsida rakke, mis kannavad HCV antigeene ilma olulise põletiku esile kutsumata. Perforiini poolt vahendatud tsütolüüs on peamine mehhanism nakatunud hepatotsüütide hävitamisel. Kuid aktiveeritud CTL-id võivad samuti põhjustada tihedalt asetsevate FasL-i ja TNF-tundlike, nakatamata hepatotsüütide surma, mis on otseses kontaktis CTL-iga. Sellisel juhul on perforiini mehhanismi panus väga väike. TNFa ja TNFb ning ka aktiveeritud CTL-dest eraldatud IFNg võivad põhjustada rakusurma isegi ilma avatud kontakti CTL-iga, kuid see protsess on pikem kui esimesed kaks. Arvatakse, et TNF indutseerib rakkude apoptoosi, vahendades vabade radikaalide vabanemist mitokondrite elektronide transpordi radadel ja moduleerides teatud valkude sünteesi. HCV nukleokapsiidi valgu interaktsioon TNFb-retseptori intratsütoplasmilise osaga on tõenäoliselt evolutsiooniliselt valitud mehhanism, mille abil viirus takistab peremeesraku enneaegset apoptoosi. Kättesaadavate näidisrakkude kultuuride puudumisel ei saa C-hepatiidi viiruse otsest tsütopaatilist olemust täielikult uurida. Eeldatakse, et tsütotoksilised rakud, nagu ka T-aitajate, CTL-de, NK-rakkude ja teiste poolt vabanevad tsütokiinid, põhjustavad mitmete maksakahjustuste tekke HCV-nakkusega patsientidel.

Tõenäoliselt määravad CTL-vastuse ebaefektiivsuse põhjused CHC-s viiruslike ja vastuvõtlike faktorite kompleksi. Üksiku patsiendi HLA molekulide komplekt ei pruugi anda CTL-i epitoopide tõhusat esitlemist immuunsüsteemile. CTL-vastus sõltub ka viiruse poolt pakutavast kvantitatiivsest stimulatsioonist, st vireemia tasemest. Tugev CTL vastus võib piirata viiruse replikatsiooni madalal tasemel, kuid järgneval ajavahemikul ei vähenda väike kogus viirust tugevat stimuleerimist ja CTL-vastus võib väheneda. HCV viiruse populatsiooni äärmine heterogeensus mängib erilist rolli. Vireemia taseme ja viiruse uute variantide ilmnemise seos võib olla nii positiivne kui ka negatiivne. Võibolla CTL-i "vältiv" epitoop, mille põhjuseks võib olla ainult üks aminohappe asendus epitoobi piirkonnas. Ankurdusjääkide mutatsioonid põhjustavad HLA molekuliga seondumise kaotuse, st antigeeni esituse katkemise. Samuti on võimalik, et CTL-epitoopidega külgnevate järjestuste variatsioonid põhjustavad epitoopide esinemise muutusi. T-raku retseptoritega kokkupuutuvad aminohappejääkide mutatsioonid võivad põhjustada tunnetuse kadumist ja takistada ka CTL aktiveerimist. Veelgi tõhusam viiruse vältimise mehhanism kui olemasoleva CTL epitoobi kadumine on antagonism, s.t. CTL-i epitoobi uue struktuurse variandi esilekutsumine, mis seondub sama spetsiifilisusega HLA-I klassiga, kuid selle asemel, et stimuleerida CTL-i, põhjustades klonaalset anergiat. Vältivate variantide ja antagonistide valik võib olla suhteliselt varane sündmus, mis esineb hepatiit C akuutses faasis. Ilmselgelt on see viiruse püsivuse tekkimisel oluline roll.

Immuunvastuse varieeruvus on seotud HLA polümorfismiga. Inimese leukotsüütide antigeen on kriitiline geneetiline faktor, mis initsieerib ja seeläbi reguleerib immuunvastust. Hiljuti on näidatud, et HLA haplotüüpide DQB1 * 0301 ja DKB1 * 1101 patsientidel taastub sagedamini ägeda hepatiit C korral. I klassi B54 haplotüübid on seotud progresseeruva maksakahjustusega CHC-s, DRB1 * 1302-DQB1 * 0604 on seostatud madala aktiivsusega. HLA polümorfismi roll HCV-nakkuse puhul on siiski väga ebaselge. Tõenäoliselt on HCV-vastaste vastuste modulatsioon mitme geeni kompleksi vastastiktoimele lihtsamate alleelide suhtes tõenäolisem.

Interferooni viirusevastased mõjud HCV infektsioonis

Rakkude nakatumine viirusega põhjustab interferoonide a ja b tootmist. T-rakud vastavad IFNg produktsiooni viiruslikule infektsioonile. Interferoonid indutseerivad mitmete valkude (joonis fig 2) sünteesi, millel on otsesed viirusevastased ja immunomoduleerivad tegevused (viimast ei käsitleta selles osas).

Joonis 2 Interferooni viirusevastaste toimete skeem HCV infektsioonis.

Kui HCV-infektsioon on sageli interferooni viirusevastane toime, ei ole see efektiivne, arvatavasti seetõttu, et sellel viirusel on IFN-vastane kaitse. Sellise kaitse proteiini kinaasi PKR-i olemasolu kohta on näidatud. See ensüüm fosforüleerib eukarüootse eIF-2a initsieerimisfaktori a-subühikut, mille tulemusena nakatatud rakkudes valkude süntees peatub. Hiljuti on näidatud, et NS5A viirusvalk võib inhibeerida PKR-proteiinkinaasi funktsiooni in vivo. 1995. aastal esmakordselt 1995. aastal leiti Jaapani patsientidest, kellel oli alatüübi 1b infektsioon, mis on vastutav INF-i tundlikkuse eest, NS5A-valgus NSBS-i valguga. Kuna kroonilise C-hepatiidiga patsientide ainus teraapia on ravi IFN-iga, pööratakse suurt tähelepanu viiruse IFN-i vastase toime uurimisele. Hiljuti avastati ISDR saidi otsene interaktsioon PKR-proteiinkinaasiga. Selle tulemusena häiritakse ensüümi dimeriseerumist ja selle funktsionaalset aktiivsust. Kuid ISDR nukleotiidjärjestuse 4 või enama mutatsiooni akumuleerumine võrreldes kontrollisotüüpiga (HCV-J) põhjustab PKR-proteiinkinaasi interaktsiooni häireid. Samal ajal on PKR proteiinkinaasi viirusevastane mehhanism efektiivne. Siiani ei ole selge seos ISDRi struktuuri ja IFN-ravi tulemuste vahel. Võibolla seetõttu, et NS5A-valgul on teine ​​sai, mis blokeerib IFN-i toimet.

2 ', 5' oligo (A) süsteemi roll HCV-nakkuses on halvasti mõistetav. IFN 2 ', 5' oligoadenülaadi süntetaasi (OAA) poolt indutseeritud katalüüsib lühikeste oligoadenülaatide moodustumist, mis on hüdrolüüsi suhtes resistentsed tavaliste nukleaaside poolt. Need oligoadenülaadid aktiveerivad 2 ', 5' oligo (A) -sõltuva RNA azu L. latentse vormi. See lõikab üheahelalise RNA väikestesse fragmentidesse. Kõrge seerumi antioksüdantses süsteemis (200 pmol / detsiliiter) hepatiit C ägeda faasi seostatakse vyedorovanii. Toibumine on tõenäoliselt seotud endogeense IFNi ja OASi kõrge tasemega. Kuid eksogeense IFN-i kasutamine CHC ravis ei mõjutanud 2 ', 5' -oligoadenülaadi süntetaasi taset.

Interferoon MX-i poolt indutseeritud proteiinid on resistentsed mõnede RNA viiruste suhtes. Need valkude kuuluvad hiljuti iseloomustatud GTPaasidesse, mis on seotud raku põhiliste protsessidega. MX-valkude süntees indutseeritakse viirusnakkuste ägedas faasis. Korrelatsioon leiti IFN ravi positiivse tulemuse ja Mossi valgu ekspressiooni kõrge taseme vahel krooniliselt HCV-ga nakatunud patsientidel. Mossi valgu viirusevastase toime mehhanism kroonilise hepatiit C korral ei ole teada. Eeldatakse, et see valk hävitab viiruse genoomi transportimise rakkude soovitud sektsiooni.

Kuna täis positiivseid tulemusi interferooniga ravimisel saab saavutada ainult 8... 12% CHC-ga patsientidest, on HCV-il tõenäoliselt mitu valku, mis tagavad tõhusa resistentsuse IFN-i suhtes.

KLIINILINE HCV-INFEKTSIOONI IMMUNEHÄIRED.

HCV-vastasmõju peremeesorganismi immuunsüsteemiga ei piirdu süsteemi reaktsiooniga viirusega kui võõraste bioloogiliste objektidega. Kuigi ägeda hepatiidi C korral, mis seisneb taastumisel, täheldatakse ainult HCV-vastase humoraalse antikehaga ja tsellulaarse tsütotoksilise vastuse tekkimist (vt varem), põhjustab HCV püsivus tihti immuunsüsteemi häiret. Nende häirete peamised ilmingud on: 1) organispetsiifiliste ja mittespetsiifiliste autoantikehade esinemine seerumis, paljudel juhtudel kaasneb vastavate organite autoimmuunne kahjustus; 2) krüoglobulineemia; 3) pahaloomulised lümfoproliferatiivsed haigused.

Autoantikehad on leitud kroonilise hepatiit C patsientide seerumis 18... 91% ulatuses. Ilmselt on näitajate kõrget heterogeensust tuvastatavate autoantikehade komplektide erinevused. Üldiselt kroonilise C-hepatiidiga seerumis võib tuvastada tuumavastase (ANA, in 8-63% patsientidest), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitokondrite (AMA, 4-8%), antitüroidid (10-20%) antitrombootilist antikehasid, nukleoproteiini ja DNA maksa ja neerude mikrosoome (LKM-1, 0-20%), kardiolipiinil (22-34%), epiteeli antigeenide parietaalrakkudesse mao (geelkromatograafia, 32%) ja tsütoplasmaatiline antigeenide neutrofiilid. Mugav autoantikehade seotud autoimmuunhaiguse, mille sagedus HCV patsientidel oli oluliselt kõrgem kui mittenakatanud HCV: planus suukaudne, porfüüria cutanea tarda, autoimmuuntüroidiit ja trombotsütopeenia allergilisi nahareaktsioone, kserostoomia ja xerophthalmia, autoimmuunne hepatiit lisaks viirus- müosiidist ja müalgia, polüneuropaatia, Sjogreni sündroom, artralgia ja artriit. Hepatiit C-ga patsientidel on ka suhkurtõve esinemissagedus võrreldes nakatumata inimestega. Autoantikehade esinemine hepatiidi, eriti LKM-1-ga patsientidel võib põhjustada raskema maksakahjustuse, mis on biokeemiliselt ja histoloogiliselt kinnitust leidnud. Paljudel patsientidel, kellel on LKM-1 antikehad (maksa mikroosomaalse tsütokroom P450 2D6 antikehad) ja krooniline hepatiit C, esineb maksakahjustus sarnaselt autoimmuunse hepatiidi korral täheldatuga. Tsütokroom P450 2D6 on ka autoantigeen autoimmuunse hepatiidi II tüübi puhul. Siiski on selle haiguse ja hepatiit C LKM-1 antikehade epitoop spetsiifilisus oluliselt erinev.

Krüoglobuliin on veel üks väga sageli CHC-ga seotud autoimmuunhaigus. Seda esineb 11-62% -l patsientidest, kellel on krooniline hepatiit C (näidustuste suur heterogeensus on tõenäoliselt tingitud C-hepatiidi C-sõltuva krüoglobuliEMeemia piirkondlikust jaotusest). Krüoglobuliemiliste patsientide seerum sisaldab krüoglobuliine - immunoglobuliine, mis sadestuvad, kui temperatuur langeb alla normaalse taseme. Patsiendid, kellel on C-hepatiidi segatakse krüoglobulineemia tüüp II ja III, mida iseloomustab juuresolekul kriopretsipitiruyuschih polüklonaalse IgG (III tüüpi) või nende segu monokloonse IgM reumatoidfaktorit aktiivsust (II tüüpi). Krüoglobuliinide ilmnemisega kaasneb tihti komplementaarfaktorite C3 ja C4 aktiivsete kontsentratsioonide vähenemine nende krüopretsipitaadi haaramise tõttu. Hüpokomplementeemia põhjustab krüoglobuliinide kiiret sadestumist, kuna komplemendi süsteem vastutab immunoglobuliini agregaatide eemaldamise eest. Antikehade ja / või madala tihedusega lipoproteiinidega seotud HCV virionid leitakse ka krüopretsipitaatides, kuid anti-HCV antikehad ei vastuta krüopretsipitatsiooni eest. Mõnel juhul võib virionide püüdmine krüopretsipitaadi abil põhjustada moonutatud ja isegi valenegatiivsete tulemuste tekkimist HCV-RNA määramisel PCR-ga.

Krüopretsipitaatide moodustumine veresoontes põhjustab perifeerset ringlust ja kahjustab vastavaid organeid ja kudesid. Krüoglobulineemia võib viia perifeerse ja süsteemne vaskuliit, membranoproliferatiivne glomerulonefriit, lihasvalu lihaspõletike, artriit, eriti reumatoidartriit, Sjögreni sündroom, Reynaud 'sündroom, perifeerne neuropaatia, kopsufibroosis ja mõnede teiste autoimmuunhaiguste. Krüoglobuliinide esinemine seerumis ei pruugi alati kaasa tuua patoloogiliste protsesside arengut. Krüoglobuliinide kontsentratsiooni ei korreleeru astet maksakahjustuste C-hepatiidiga On siiski märkida, et tüüp III krüoglobulineemia suurenenud risk maksarakuline vähk, krüoglobulineemia ja II tüüpi - riski tsirroosi.

Krüoglobuliinide, eriti II tüübi (monoklonaalne IgM) seerumis ilmneb immuunglobuliini raskete ahelate geenide ümberkorraldamine ja B-lümfotsüütide klonaalne laienemine. Molekulaargeneetilised uuringud on tõepoolest näidanud immunoglobuliini ahelate geenide ümberkorraldamist kroonilise hepatiit C patsientidel, mis suurendab tsirkuleerivate monokloonsete immunoglobuliinide kontsentratsiooni. Need protsessid ei pruugi tingimata põhjustada krüoglobuliinide ilmnemist, võib täheldada monospetsiifilist gamma-glubuliinopaatiat, mis ei ole seotud krürektsitraat-immunoglobuliinidega. Maksa infiltreerides ja lümfisõlmedes, luuüdis ja perifeerses veres on B-lümfotsüütide klooniline laienemine. See B-lümfotsüütide klonaalne laienemine koos nende proliferatsiooniga on mitte-Hodgkini B-rakulise lümfoomi / immunoplasmatsütoomi esimene etapp. Suurem osa uuringutest on see haigus (kuid mitte mitte-Hodžkino lümfoomi teisi vorme) seotud nakkuse ja HCV püsiva pikaajalise püsivusega koos krüoglobuliinide tekkega. Praktiliselt 60% -l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest, kellel on krüoglobuliineemia, esineb mõningaid lümfoidsüsteemi morfoloogiaid, mis võivad olla B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate esinemissagedused.

Autoimmuunsete reaktsioonide tekke mehhanismid ja C-hepatiidi krüoglobuliinid jäävad ebaselgeks. Need protsessid ei sõltu vireemia tasemest, vaid positiivselt korreleeruvad HCV infektsiooni kestusega. Autoantikehade välimus ei ole seotud konkreetse HCV genotüübiga, kuigi andmed krüoglobuliiniseme seostamise kohta HCV genotüüpidega on mitmetähenduslikud. Itaalias ja Hispaanias läbiviidud uuringutes on näidatud, et kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kellel on gamma-globuliinopaatia, sealhulgas krüoglobuliineemia, esineb HCV 2a / s alatüüpe. Saksamaal ja Aasia riikides ei tuvastatud kindlat HCV genotüübi levimist krüoglobuliinijuhiga patsientidel. Andmed krüoglobuliinemia võimaliku seose kohta HCV teatud geneetiliste variantidega, mis erinevad HVR1 piirkonna primaarstruktuurist, vajavad kinnitust. Väike hulk patsiente, kellelt saadi seerumit ja krüopretsipitaate, saadi HCV genoomi cDNA sektsioonid, samuti võimalikud vead HVR1 nukleotiidjärjestuste määramisel ei võimaldanud saada statistiliselt olulist tulemust. Arvatakse, et hepatiit C autoimmuunsete ilmingute peamised põhjused on geneetilised või omandatud eelsoodumus autoimmuunreaktsioonidele, mis seisneb immuunsüsteemi düsregulatsioonis ja keskkonnategurites. Autoimmuunsuse eelsoodumus võib ilmneda auto-T epitoopide spetsiifiliste CD4 + T-lümfotsüütide mittetäieliku kloonide kustutamise tõttu. Autoimmuunhaiguste korral on näidatud HLA alleelide B8-DR3 ja -DR4 levimus. Andmed hepatiit C autoimmuunsete reaktsioonide seose kohta teatud HLA alleelidega on vastuolulised. HLA-B8-DR3 alleelide esinemissagedus on näidustatud mõnedel C-hepatiidiga patsientidel, kellel on autoimmuunse hepatiidi ja krüoglobuliinemia tunnused. Huvitav on märkida, et Kirk A.D. et al. nende HLA alleelide esinemissagedus võib olla riskitegur siirdamisjärgse hepatiidi C tekkeks. Kuid muu autoimmuunsuse ilmingute ja HLA alleelide seoseid ei leitud. Siiski sõltub anti-thyroid autoantibodies ja autoimmuunne türeoidiit, mis intensiivistub interferooni ravis, olulisel määral patsientide vastuvõtlikkusest nende autoantikehade esilekutsumiseks. Mitmete autoantikehade, näiteks LKM-1-le, võrreldes maksa mikrosomaalse tsütokroom P450 2D6-ga, võib olla maksarakkude hävitamine ja rakusisene valkude vabastamine vereringesse. Nende valkude fragmendid ei saanud nende küpsemise ajal kokku puutuda T-lümfotsüütidega ja spetsiifiliste T-lümfotsüütide kloonilist deletsiooni ei esinenud. Autoantikehade induktsioon võib esineda peremeesorganismi HCV valkude ja valkude epitoopide struktuuri sarnasuse tõttu. Näiteks on üks HCV nukleokapsiidi valgu epitoopidest väga sarnane GOR vastaste antikehade autoepitoobiga ja see HCV epitoop võib stimuleerida GOR vastaste antikehade teket. Need ei ole autoantikehad, vaid viirusevastased antikehad, millel on ristreaktiivsus peremeesorganismi valkude vastu. Sarnased tekke- autoimmuunsuse sarnasuse tõttu epitoopide viirusvalku ja vastuvõtva postuleeritud jaoks autoimmuunreaktsioonid indutseeritud erinevate viiruste, näiteks herpes simplex viirus ja teiste haigustekitajate suhtes. Krüoglobuliinide moodustamisel võib olulist rolli mängida komplemendi süsteemi kaasasündinud või omandatud puudus, samuti patsiendi immuunsüsteemi funktsioneerimise muud omadused. Näiteks on kroonilise C-hepatiidi põdevatel patsientidel, kellel esineb krüoglobuliemiat, veres oleva E1-valgu antikehade madalam kontsentratsioon ja neil ei ole sageli antikehi 1921.-1940. Aastal, vastavas NS4 valgus. Näidatud on soo ja vanuse erinevus: vanematel patsientidel esinevad autoantikehad ja krüoglobuliinid sagedamini; Krüoglobuliinide esineb peamiselt naistel. Kliinilised ilmingud autoimmuunsete reaktsioonide C-hepatiidi tõenäoliselt sõltuvad keskkonnateguritest Rootsi ja Iirimaa ei ole leitud seost hepatiit C ja autoimmuunhaiguste, erinevalt saadud tulemuste Itaalia, Hispaania, Saksamaa, Hiina, Korea, Venemaa ja teiste riikide.

Ilmselt on hepatiit C seotud autoimmuunsuse tekkega mitmesugused mehhanismid, mida tõendab autoimmuunsete reaktsioonide mitmekesisus. HCV-i mõju kõige olulisemateks põhjusteks immuunsüsteemis võib olla viiruse püsivus lümfoidrakkudes. On näidatud, et HCV replikatsioon esineb hemopoeetilise varre CD34 + rakkudes, kuigi aeglaselt. Eeldatakse, et need rakud toimivad infektsiooni täiendava reservuaari all. Lisaks esineb HCV küpseid B-lümfotsüüte (CD19 + rakud) keratinotsüütides ja endoteelirakkudes (kus see võib saada väga madala tihedusega lipoproteiinide komplekside kujul). Tundub ebatõenäoline, et HCV mõjutas nende rakkude funktsioneerimist geneetilisel tasemel, HCV genoomi või selle sektsioonide DNA koopiat ei sisestatud peremeesraku genoomi. HCV ei muuda vere lümfoidrakkude repertuaari, suurendades ebaküpsete lümfotsüütide sisaldust, erinevalt Epstein-Barri viirusest ja HIV-st. On tõenäolisem, et HCV osaleb immuunsüsteemi rakkude toimimise reguleerimisel spetsiifiliste efektoritega. Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel suureneb seerumis lahustuvate CD23 ja lahustuvate TNF-alfa retseptorite kontsentratsioon, samas kui teiste tsütokiinide kontsentratsioonid ei erine normaalsest. HCV struktuurvalkude otsene või kaudne mõju immuunsüsteemi toimimist reguleerivatele teguritele on võimalik. Eespool on mainitud H-B valgu inhibeerimist β-lümfotoksiiniretseptoriga. Pealegi on eksperimentaalselt näidanud, et transgeensete hiirte väljendades HCV ümbrisproteiinid E1 ja E2, näitas sümptomid sarnane inimese Sjögreni sündroom, mis on üks ilminguid autoimmuunne hepatiit C Korrelatsioon autoimmuunne ilmingud ja haiguse kestuse näitab, et pikaajalisel kokkupuutel antigeeni peremeesorganismi immuunsüsteem on eeltingimus autoimmuunsuse arenguks.

Autoantikehade, krüoglobuliinide eriti koos autoimmuunse kahjustuste teatud organite, võib valiku mõjutamiseks ravi C-hepatiidiga Üldjuhul autoantikehade, mitte-organspetsiifiliste ja krüoglobuliinide mingit mõju tõhusust interferoonraavi. Neis patsientidel ei täheldatud peaaegu mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid võrreldes kroonilise hepatiit C patsientidega, kellel ei olnud autoimmuunseid ilminguid. Pealegi põhjustab ravi interferooniga ja interferooniga ribaviriiniga autoimmuunsete reaktsioonide nõrgenemist ja krüoglobuliiniseme kliiniliste sümptomite kadumist koos vireemia kahanemise või kadumisega. See on veel üks tõendusmaterjal selle kohta, et HCV võib olla nende autoimmuunhaiguste etioloogiline toimeaine. Kuid interferooni kasutamine anti-thyroid ja LKM-1 antikehade manulusel põhjustab sageli autoimmuunvastuse suurenemist. Autoantikeha andmete esinemine seerumis on vastunäidustus sellele ravile. C-hepatiidi ja autoimmuunsete reaktsioonidega patsientidel on interferooniga ravimisel suurenenud diabeedi tekkimise oht.

Seega on vaja testida C-hepatiidi patsiente autoimmuunsete ilmingute esinemise tõttu, kuna neil on sageli vaja erilist lähenemist nende ravile. Seevastu tuleks teatud autoimmuunhaigustega patsiente HCV-nakkuse suhtes testida, kuna HCV süsteemne toime, mis on praegusest enam kui selge, võib põhjustada autoimmuunseid ilminguid. Seega võib multisüsteemse haiguse põhjustajaks lugeda HCV-d, mis püsib nii hepatotsüütides kui ka lümfoidrakkudes ja keratinotsüütides ning mis ei põhjusta ainult organispetsiifilisi, vaid ka süsteemseid häireid.

Järeldus

Nii et enamikul akuutset C-hepatiidi juhtudel ei suuda immuunsüsteem viirust elimineerida. Siiani pole selget mõtet, miks see nii juhtub. Ilmselt on HCV-l evolutsiooniliselt fikseeritud võimeid, mis tagavad selle püsivuse. Esiteks on B ja T epitoopide sisaldavate viiruslike valkude teatud piirkondades aminohapete asenduste sagedus, nagu on näidatud HVR1 ja mõnede viiruslike CTL-epitoopide puhul. Teiseks on see HCV kvaasitüüpne olemus, mis võimaldab selle isolaadi viiruse komplekti mitut varianti, et vältida antikehade ja immuunrakkude eliminatsiooni. Kolmandaks, mitmed viirusvalgud võivad tõhusalt neutraliseerida immuunvastuslikke mehhanisme, nagu on näidatud NS5A ja südamelihase valgu suhtes. Neljandaks võib viirus nakatada mitte ainult hepatotsüüte; ta on altid lümfotropismile, luues infektsiooni täiendava reservuaari.

Kuid immuunsüsteem võib märkimisväärselt mõjutada HCV nakkust. Ägeda C-hepatiidi korral kahjustab see 15% viirust tõhusalt ja krooniliselt HCV-nakkusega inimestel annab see ligikaudu 20 aasta jooksul mõõdukat infektsiooni. Peamised immuunfaktorid, mis tagavad viiruse kõrvaldamise, on järgmised: neutraliseerivate antikehade kõrge tiiter, intensiivne ja suunatud paljude viiruslike antigeenide vastu, Th ja CTL vastused ja kõrge IFN-i poolt indutseeritud valkude sisaldus. Arvatakse, et selline reaktsioon ägeda hepatiidi C esimestel kuudel tagab edukuse viiruse likvideerimisel. Võimalik, et viirusevastaste immuunsusmehhanismide mis tahes seoste nõrgenemine võimaldab viirusel kasutada oma immuunsüsteemi mõjutavate vahendite komplekti. Pikaajaline püsivust HCV võib viia B-raku limfoproliferativanyh häirete nagu segada krüoglobulineemia, mitte-Hodgkini pahaloomulise lümfoomi ja välimus ning elundite mittespetsiifilised autoantikehad. Seega tuleb kroonilist HCV nakkust pidada multisüsteemseks haiguseks.

Vaatamata arvukatele katsetele luua HCV-vastaseid vaktsiinide laboriproove, ei ole ükski neist edukas. Loodetakse, et neutraliseerivad laia rist-immunoreaktiivsusega antigeensed determinandid, mis muutuvad vaktsiini kujundamise objektiks.

Kuidas parandada immuunsust C-hepatiidi vastu

Nagu kõik teavad, võitleb inimkeha immuunsüsteem erinevate patogeenide, viiruste, sealhulgas hepatiidi viiruse vastu.

Kuidas aitab meie immuunsüsteem oma töö ergutamiseks? Püüdkem seda artiklit välja mõelda!

Immuunsüsteemi mõjutavad mitmesugused ained:

1. Immunomodulaatorid on ravimid, mis taastavad immuunkaitse sidemeid, mis on mingil põhjusel kahjustatud või puuduvad. See tähendab, et need ained modelleerivad ja kompenseerivad immuunsuse määra juhtudel, kui on tegemist rikkumisega ja see on spetsiifiline. Immunomodulaatorid on eriti olulised HIV ja AIDS-i ravis;
2. Immunostimulaatorid on ravimid ja ained, mis stimuleerivad kõiki meie immuunsüsteemi osi töötama korraga. Nad suurendavad aktiivsust, kus puudub spetsiifiline düsfunktsioon, immuunsüsteemi aktiivsus on alla surutud. Immunostimulaatoreid kasutatakse sagedaste, kuid erinevate infektsioonide raviks;
3. Immuunsusor-korrektorid on punktmõjud. Neid kasutatakse juhtudel, kui puutumatuse töö rikkumine on teada ja see on üksi. See tähendab, et rikkumine ei ole keeruline, vaid üks rikkumine, millel ei ole märgatavat mõju muudele turvaelementidele. Selle klassi ravimid on hiljuti üha enam kasutatud onkoloogias pahaloomuliste kasvajate raviks;
4. Immunosupressandid on ained ja ravimid, mis võimaldavad vajadusel immuunsuse tööd takistada. Selliseid juhtumeid on ainult kaks. Esiteks: patsiendi haigus on autoimmuunprotsessi tagajärg, mille puhul immuunsüsteemil esineb mingi allergiline reaktsioon, mis suunatakse mitte ainult välisele stiimulile, vaid organi organite rakkudele. Ja teine: kui patsient on läbinud doonori elundite või kudede siirdamise.

Väikese langusena tahaksin teile soovitada lugeda artiklit "Interferoonivaba teraapia C-hepatiidi raviks", mis sisaldab esimese genotüübi C-hepatiidi ravi pikaajalise uuringu tulemusi.

Analüüsime koos teiega sünteetilise päritoluga immuunmodulaatoreid ja stimulaatoreid või nanotehnoloogia abil loodud ravimeid. On selge, et just nende tootmismeetodil pole, nii öeldes, kõiki ei meeldi.

Kuid me peame objektiivselt mõistma, et immuunsuse töö tõsiste rikkumiste juures on tegelikkus ainult neid vahendeid. Ja siis, sama efektiga köögiviljad (looduslikud) tooted mõnevõrra erinevad.

Sünteetiline ravim mõjutab spetsiifiliste valkude ja immuunsusorganite - leukotsüütide, lümfotsüütide, globuliinide, reageerivate plasmavalkude - tootmise kiirust. Nende kogus veres kasvab ja immuunsus suureneb. Mida me nimetame looduslikuks immuunsuse moduleerimiseks, ei kiirendata sünteesi.

Looduslikud stimulandid ärritavad kesknärvisüsteemi, kiirendavad ainevahetust. Nagu näiteks mesilane mürk. Verevool kiireneb ja immuunsusained langevad kiiremini kahjustatud rakkudele. Ja surnud, nende poolt hõivatud viirused, rakkude lagunemisproduktid ja mõned patogeenid sekreteeritavad toksiinid eemaldatakse kiiremini.

Sellised vahendid Apitherapy taruvaik, mesilaspiim, õietolm, on loomulik immunomodulaatorid, mis on allikas vitamiinide, mineraalide, mikroelementide, me tavaliselt kas ei saa piisavalt toitu, või saada keemiliselt inertsed kujul.

Kui isikul on kaasasündinud immuunsuse kõrvalekalded, on enam kui tõenäoline, et looduslikud immunomodulaatorid ei aita seda konkreetset juhtumit. Kuid kui meie organismil puuduvad lihtsalt ained, millest sünteesitakse immuunkaitsevahendeid, on probleemi palju lihtsam lahendada.

Immunomodulaatorite seas sobivad need, mis stimuleerivad oma interferoonide produktsiooni. Need hõlmavad järgmist:

Looduslike või looduslike immunomodulaatorite seast saate valida järgmisi vahendeid (mesilased):

• mesilane mürk (tugev metaboolne stimulaator);
• propoliit;
• kuninglik želee;
• perga.

Kui te arvate, et toidu koostisosade puudus on hea, oleks hea lahendus:

• nisutest nisu, rukki, kaera terad;
• ehhiaasiekstrakt;
• päevas - 100 g puuvilja, mis on rikastatud C-vitamiiniga;
• kohustuslik puljongibaste klaas ööpäevas ööpäevas;
• Eleutherokokk.