6.4. Proteaasi inhibiitorid hävitava pankreatiidi ravis

Share Tweet Pin it

1930. aastal rakendas Frey (Frey) esmakordselt edukalt kallikreiin trasilooli inaktivaatorit ägeda pankreatiidi raviks. Esimene puhastatud proteaasi inhibiitor saadi M. Kunitz ja J. H. Norlrop 1936. aastal loomade pankreas.

Inhibiitorite (ensüümivastaste ravimite) ühine omadus on võime blokeerida proteolüütiliste ensüümide aktiivsust nende stabiilsete mitteaktiivsete komplekside moodustamisega. Praeguseks on avaldatud rohkem kui 2000 paberit anti-ensüümpreparaatide kasutamise kohta ägeda pankreatiidi ravis nii kliinikus kui ka katse ajal. Siiski ei leitud üksmeelt nende kasutamise, efektiivsuse, annuste, manustamisviiside patogeneetiline kehtivus. Paljud kirurgid usuvad, et kasutada inhibiitorite mõju ei, põhjendusega, et antifermental narkootikumid, isegi suurtes annustes, ei katkesta kärbunud protsessi raua ja auru-pankreasekoest. Kõhunäärmepõletikku silmas pidades ei ole trasilooli ja teiste antigeensete ravimite kasutamine nii kliinilisest kui ka majanduslikust seisukohast õigustatud. Kuid proteaasi inhibiitorite täielikku loobumist ei tohiks olla.

Kodumaiste ja välismaiste arstide kogemus näitab, et proteolüüsi inhibiitorid pärsivad kiniinide moodustumist ja autolüüsi, inaktiveerides trüpsiini, kallikreiini, kümotrüpsiini ja plasmiini. Me märkisime, et inhibiitorite abiga on sageli võimalik patsiente eemaldada šokist, tokseemidest, parandada üldist seisundit ja normaliseerida mõningaid biokeemilisi parameetreid. Lisaks on teada, et antiensoomsed ravimid inhibeerivad plasma ja pankrease kallikreiini estraasi, proteolüüsi ja kininoganaasi aktiivsust.

Pärast seda, kui patsiendile on antud antifermentiset ravimit 5 minutit, moodustatakse inaktiivne inhibiitor-ensüümi kompleks (Werle, 1963). 60 minutit pärast infusiooni oluliselt vähendab inhibiitori sisaldust veres, samas kui neerudes on selle aja jooksul veidi üle 50% manustatud inhibiitorist. Ensüümi täielikku inhibeerimist täheldatakse ainult inhibiitori liia olemasolu korral.

Eksperimentaalselt leiti, et neerud erituvad kuni 98% ulatuses kompleksist pärinevatest anti-ensüümidest organismist. Leitakse, et trasilol ja selle analoogid pärsivad fibrinolüüsiga aktiivsuse pärssimise Keene-nogenina (kallikreiinist) rinnakûes pärsivad üldise metaboolse aktiivsuse parenhüümse näärmete aktiivselt mõjutada mikrotsirkulatsiooni-mine ja hapnikuga kudede pärsivad kümotrüpsiin otseselt pankreases. Trasilooli, kontrikala ja teiste proteaaside eliminatsiooni poolväärtusaeg verest on 2 tundi. Seetõttu tuleb ensüümivastaseid ravimeid sageli manustada. Süstide vahelised intervallid ei tohiks ületada 3 tundi ja inaktivatori tase peaks alati olema suurem kui proteolüütiliste ensüümide tase. Selles suhtes on väikeste inhibiitorite annuste pikaajaline manustamine ebapraktiline ja ebaefektiivne. Inhibiitorite ööpäevane annus tuleb määrata, võttes arvesse nende poolestusaega verest (2 tundi). Antigeense ravimite peamine kogus tuleks haiguse esimesel päeval sisse tuua.

Vastavalt meie andmed (Mayat B.C. et al., 1976), mis põhineb analüüsi ravitulemuste 107 patsienti, veenisisene antifermental preparaadid isegi suurtes annustes ei lõpe hakkas pankreasenekroos. On oluline märkida, et inhibiitorite efektiivsust määrati selle järgi, kui palju aega kulus haiguse tekkimisest nende kasutamise aja ja süstitava ravimi annuse järgi. Paljude arstiteadlastest arvates tuleks ensüümivastaseid ravimeid manustada esimese 6 tunni jooksul pärast haiguse algust. Soovitatavamad tulemused saadi inhibiitorite kasutamisel tsöliaakia kere. Saveliev B.C. (1983) soovitab antigeeni preparaatide fraktsionaalset manustamist 3-4-tunniliste intervallidega.

G.P. Titova (1989) leidis, et eksperimentaalse pankreatiidi proteaasi inhibiitorid ei piira näärme hävimise ulatust ega kõrvalda kohalikke hemorheoloogilisi häireid.

Kliinilises praktikas on laialdaselt levinud järgmised proteaasi inhibiitorid: contrycal, trasilol (Saksamaa), uhkus (Ungari), pantriipiin (Venemaa), tsolool (Itaalia).

Kontrykal - ravim, mis on isoleeritud veiste kopsudest. Inhibeerib trüpsiini, kallikreiini, plasmiini aktiivsust. Seda manustatakse intravenoosselt ja annustatakse antitrüpsiini üksustes (1 U inaktiveerib 6 ug trüpsiini). Ühekordne annus ägeda pankreatiidi korral - 20000 RÜ päevas - 60000 RÜ. Ravi kestus on 500000-700000 U. Ravimit saab manustada paikselt parapankreakkiu kaudu.

Trasilool saadakse loomade süljenäärmetest. Ravim inhibeerib plasmiini, kallikreiini, trüpsiini ja teiste proteolüütiliste ensüümide aktiivsust. Ja aktiivse trüpsiini puhul toimib see 4 korda nõrgemal kui kallikreiini aktiivsust. Pool vereringest veres on 150 minutit. Kasutatakse annuses 50000-75000 RÜ, rasketes olukordades - kuni 100 000 RÜ; manustatakse intravenoosselt 250-500 ml 5% glükoosilahuses. Ravi käigus 400 000-500 000 RÜ. Anti-ensümaatiline ravi tavaliselt peatub 7.-10. Päeval.

Gordox, nagu trasilool, saadakse loomade süljenäärmetest. Kasutatakse intravenoosselt. Algannusena tuleb 500 000 RÜ manustada aeglaselt, seejärel 50 000 RÜ üks tund. Järgmistel päevadel pärast riigi paranemist saab päevast annust järk-järgult vähendada 300 000-500 000 U-ni.

Pantripiini saadakse loomade pankreast. Üks ühik vastab 800 IU trasilooli kohta. Päevane annus on 300 RÜ, rasketes vormides - kuni 400-500 RÜ ühes etapis.

Calol saadakse kariloomade näärmetest. Üksikannus - 25 000 RÜ päevas - 50 000 RÜ. Sisestage intravenoosselt. Ravi kestus on 300000-400000 U.
Operatsiooni ajal võib zabrubushiini rehvile lisada proteaasi inhibiitoreid.

Tüsistused proteaasi inhibiitorite kasutamisel on väga haruldased. On eraldi viidatud anafülaksilistele ja nahale allergilistele reaktsioonidele, tromboflebiidi tekkimisele veenides. P. Kyrle (1962) täheldas pseudotsüütide, abstsesside arengut.

Ägeda pankreatiidiga patsientidel anti-ensüümravi määramiseks tuleks juhinduda järgmistest põhimõtetest: 1) ajateguri arvestamine (varajane diagnoosimine, haiglaravi ja ravi); 2) ägeda pankreatiidi kliinilise ja morfoloogilise vormi arvestamine; 3) anti-ensüümpreparaatide suure annuse kasutamine varajases staadiumis; 4) kombineeritud meetodite kasutamine inhibiitorite manustamiseks (Saveliev B.C. et al., 1976).

Proteaasi inhibiitorite intravenoosne manustamisviis ei võimalda nende suurt kontsentratsiooni pankreases luua. Selleks, et parandada pankreatiidi B.C. ravi tulemusi. Saveliev (1976), Yu.A. Nesterenko et al. (1978) soovitab sisestada proteaasi inhibiitoreid intraarteriaalselt või selektiivse tsöliaakia kateteriseerimisega vastavalt Seldinger-Edmanile. Kliinikus kasutas seda meetodit kõigepealt K.N. Grozinger ja Wenz (1965). Praegu pole populaarne.

B.C. Briskin et al. (1989) teostati aortiravi 92 ägeda pankreatiidiga patsiendil. Kõhukinnistis oli tsöliaakia kere või peenike mesenterikararter, harvem mõlemad arterid. Ravimi segude koostist olid: zhelatinol, polyglukin, albumiin ja no-spa, papaveriini, komplamin, antibiootikumid, gordoks (600 000-800 000 RÜ päevas). Infusioonimahu sõltus BCC indikaatorist ja oli vahemikus 2000 kuni 3500 ml päevas. Vajaduse korral manustati intravenoosselt täiendavat kogust vedelikku ja ravimeid. Autorid usuvad, et põletikulise protsessi levikut retroperitoneaalses koes saab peatada vedelike ja ravimite süstimisega kaheks arteriks üheaegselt.

V.P. Grigoriev (1978) inhibiitorite kasutuselevõtu jaoks viis läbi õige seedetrakti arteri kateteriseerimise. Proteaasi inhibiitorite kasutuselevõtu eeliseks on see, et lisaks kõhunäärme otsesele toimele on see võimalik mööda minna looduslikke bioloogilisi filtreid - maksa ja kopse.
Kliinilises praktikas ei ole proteaasi inhibiitoreid majanduslikel põhjustel laialdaselt kasutusel ega ka pankrease nekroosi ebaefektiivsuse tõttu. Kuid rasketel toxemia otstarbekas kombinatsioonravi tsütostaatikumide ja proteaasi inhibiitoreid, mida saab efektiivselt blokeerida protsess ise ning raua- ja inaktiveerida ensüümid ringlevad veres, nümfi kudedes.

Info-Farm.RU

Farmaatsiatooted, meditsiin, bioloogia

Proteaasi inhibiitorid

Proteaasi inhibiitorid - rühm retroviirusevastaste ravimite, mille toimemehhanism blokeerib ensüümi HIV - proteaasi, mis on vajalik lõhustamisel viirusliku eellasvalkude üksikuteks valgud, mis moodustavad viiruse ja häirida moodustamine viiruse kapsiidivalkude. Ravimid on aktiivsed nii I tüüpi kui ka II tüüpi HIV viiruse vastu. Mõned ravimid grupis on aktiivsed C-hepatiidiviiruse vastast proteaasi inhibiitorite hulka sakvinaviir, lopinaviir, ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, fosamprenaviirist atasanaviirist, darunavir tipranaviiri aktiivsed HIV-vastaste; ja bocepreviir ja telapreviir, mis on aktiivsed C-hepatiidi viiruse vastu. Esimeses rühmas kasutatav ravim kliinilises praktikas oli sakvinaviir 1995. aastal, mis tegelikult tähistas HAART-i ajastut.

Toimemehhanism

Proteaasi inhibiitorid pärast suukaudset tungida nakatunud rakke ja pärsivad aktiivse saidiga HIV proteaasi ensüümi, häirida moodustumist viiruskapsiidi ja pärsivad HIV viiruse replikatsiooni moodustamisega ebaküpsed viirusosakesed mis ei saa nakatada rakke organismi. HIV-1, HIV-2 ja hepatiit C viirused on vastuvõtlikud proteaasi inhibiitoritele ja ei ole tundlikud inimese ja teiste eukarüootsete proteaaside suhtes. Ravimid võivad HIV-viirust tõhusalt pärssida, sealhulgas pöördtranskriptaasi inhibiitorite ebaefektiivsus.

Farmakokineetika

Enamik proteaasi inhibiitoreid on hästi, kuid imendub aeglaselt maos, imendub ravimite võtmine toiduga. Proteaasi inhibiitorite maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse keskmiselt 4:00. Grupis biosaadavus suur nii tihti proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse koos teise ravimiga rühma - ritonaviiri mille suur sarnasus teatud vormide tsütokroom P-450 ja teenib farmakokineetilise võimendiga (buuster) teiste proteaasi inhibiitorid. Enamik rühma kuuluvatest ravimitest ei tungi läbi vere-aju barjääri. Enamik proteaasi inhibiitoreid tungib läbi platsentaarbarjääri ja erituvad rinnapiima. Proteaasi inhibiitorid metaboliseeruvad maksas, moodustades inaktiivsed metaboliidid. Rühma ravimeid eritatakse peamiselt neerude kaudu, mis erituvad osaliselt väljaheites. Ravimite poolväärtusaeg on vahemikus 1: 00 (sakvinaviir) kuni 10:00 (amprenaviir), enamuses ravimeid ei muutu see aeg maksa- ja neerupuudulikkusega.

Taotlus

Proteaasi inhibiitoreid kasutatakse HIV-infektsiooni raviks, mida põhjustavad nii I tüüpi kui ka II tüüpi viirused, ainult osa kombinatsioonravist. Bocepreviiri ja telapreviiri kasutatakse C-hepatiidi raviks. Rasedate ravimeid kasutavad rasedad naised, et vältida HIV-viiruse vertikaalset ülekandumist lapsele ja neid kasutatakse selleks, et vältida tervishoiutöötajate kokkupuudet tööga kokkupuute ajal eriolukordades.

Kõrvaltoimed

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kõrvaltoimete hulgas sagedamini nahakahjustused - nahalööve, naha sügelemine, allergiline dermatiit, urtikaaria, follikuliit; Allergiliste reaktsioonidega on sageli täheldatud Stevens-Johnsoni sündroomi, Lyelli sündroomi, anafülaktilise šoki, köha, palavikku. Alates seedesüsteemi sageli iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, isutus, kõhuvalu, hepatiit, kollatõbi, maksapuudulikkuse, pankreatiit, seedetrakti verejooks, kõrgenenud transaminaaside ja GGT veres, kõrgenenud bilirubiini sisaldust veres. Närvisüsteemist võib esineda peavalu, unetus, unisus, väsimus, hüperkinees, paresteesiad, teadvusekaotus, krambid. Kardiovaskulaarsüsteemi küljelt võib täheldada arütmiaid, mõnikord - stenokardiat, müokardiinfarkti, arteriaalse hüpoglükeemia ja hüpertensiooni, perifeersete veresoonte spasmide tekkimist. Lihas-skeleti süsteemist võib täheldada müalgia, müopaatia, artralgia, rabdomüolüüs. Kuseteedi puhul esineb äge ja krooniline neerupuudulikkus, düsuuria ja mõnikord neerukivitõbi. Teisteks kõrvaltoimeteks on lipodüstroofia, laktatsidoos, suhkurtõbi, günekomastia (peamiselt koos teiste ravimitega), suurenenud verejooksude oht hemofiiliaga patsientidel. Kombineeritud retroviirusevastase ravi võtmine proteaasi inhibiitorite kasutamisel patsientidel suurendab laktatsidoosi ja hepatonekroosi tõenäosust. HAART-ravi läbiviimisel patsientidel suureneb kardiovaskulaarsete tüsistuste, hüperglükeemia ja hüperlakkeemia tõenäosus. HAART-i läbiviimisel suureneb latentsete infektsioonide süvenemise korral immuunsüsteemi taastumise sündroomi tõenäosus.

Vastunäidustused

Absoluutne vastunäidustus proteaasi inhibiitorrühma ravimite kasutamisel on ülitundlikkus ravimi suhtes. Ravimi preparaate kasutatakse maksapuudulikkuse korral ettevaatusega, mõnda ravimit kasutatakse raseduse ajal ettevaatusega. Ravimiid ei kasutata rinnaga toitmise ajal. Retsidiide ei soovitata kasutada koos astemisooli, tsisapriidi, terfenadiini, midasolaami, pimosiidi, bepridiili, amiodarooni, tungaltera alkaloidide, propafenooniga.

Proteaasi inhibiitorid

Proteaasi inhibiitorid, mis sisenevad viirusega nakatunud rakkudesse, blokeerivad viiruse proteaasi ensüümi aktiivsust, takistades pikkade valkude ja ensüümide ahelate lagunemist lühikesteks linkideks, mis on HIV-i jaoks vajalikud, et moodustada uusi koopiaid. Ilma nendeta on viirus defektne ja ei saa rakku nakatada. Proteaasi inhibiitorid inhibeerivad viiruse replikatsiooni võimsamalt kui pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja vähendavad viiruse koormust 99% võrra ühe kuu jooksul, mis põhjustab haiguse remissiooni ja suurendab CD4 + lümfotsüütide taset. Proteaasi inhibiitorite toime viiakse läbi inimese lümfoidrakkudes. Kuna HIV proteaas erineb inimese proteaasist, toimivad viiruse proteaasi inhibiitorid selektiivselt, blokeerides inimese rakkude ensüümi funktsiooni. Kuid need ravimid moodustavad samuti kiiremini resistentsed viiruste kloonid.

Proteaasi inhibiitorite seas on Crixivan ja Invirase kõige laialdasemalt kasutatavad nende vähese plasmavalkudega seondumise tõttu ja seega plasmas aktiivsel kujul suurel kontsentratsioonil akumuleerumise võimalusega, samuti vere-aju barjääri läbimise võimalusega. Crixivan (indinaviir-sulfaat) omab HIV-1 vastast toimet. Tavaliselt manustatakse iga 800 tunni järel 800 mg (2 kapslit, igaüks 400 mg), sama annus on monoteraapia ja teiste retroviirusevastaste ravimitega. Soovitatav on määrata cry-Sivan järgmistel juhtudel:

- patsiendid, kes ei ole eelnevalt saanud retroviirustevastast ravi:

a) koos nukleosiidi analoogidega

b) või monoteraapiana esmaseks raviks (kui nukleosiidi analoogide lisamine ei ole kliiniliselt põhjendatud),

- eelnevalt antiretroviirusravimitega ravitud patsiendid:

a) koos nukleosiidi analoogidega

b) monoteraapiana üksikisikutele, kes said nukleosiidide analooge või said seda.

HIV-infektsiooni ravis on proteaasi inhibiitorite kasutamisega seotud radikaalne muutus. Kuigi pöördtranskriptaasi inhibiitorid võivad aeglustada HIV-infektsiooni progresseerumist AIDS-i kliinilistele ilmingutele, on proteaasi inhibiitorite efektiivsus palju suurem. See on osaliselt tingitud nende kahe klassi ravimite toimemehhanismidest. Pöördtranskriptaasi inhibiitorid inhibeerivad viiruslike ensüümide aktiivsust, mis soodustab DNA komplementaarse ahela viirusliku RNA transkriptsiooni, mis seejärel sisestatakse inimese genoomi. Lisaks täiendatakse DNA komplementaarse ahela signaali RNA-d, mis kodeerib HIV-valgud, mis seejärel sisestatakse küpsete viiruste hulka. Pöördtranskriptaasi inhibiitorite efektiivsus on esiteks piiratud, kui DNA täiendava ahela sisestamine on juba toimunud, siis pöördtranskriptaasi inhibiitorid ei mõjuta viiruse valgu tootmist. Teiseks, HIV-vastane pöördtranskriptaas ei edastata alati messenger-RNA-st, seda iseloomustab kõrge mutatsioonide tase. Kui leiame, et päevas toodetud viiruste arv ületab 10 °, siis kõik need koos aitavad kaasa vastupanuvõime pöördtranskriptaasi inhibiitorite kiirele moodustamisele.

Erinevalt proteaasi inhibiitorid pöördtranskriptaasi inhibiitorid toimivad laval viiruse replikatsiooni inhibeerivad viiruse poolt kodeeritud aspartatproteazy mis lõhustab suurte prekursorvalkudena väiksemateks peptiidid vajalik integreerumist viirus. Nad takistavad viiruse replikatsiooni pärast DNA täiendava ahela integreerimist rakkude genoomi ja erinevalt pöördtranskriptaasi inhibiitoritest võivad takistada nakatatud rakus viiruse replikatsiooni.

Viirusesse nakatunud rakkudesse sisenemisel blokeerivad proteaasi inhibiitorid viiruse proteaasi ensüümi aktiivsust ja takistavad pikkade valkude ja ensüümide ahelate lagunemist lühikesteks linkideks, mille abil HIV peab uusi koopiaid tegema. Ilma nendeta on viirus defektne ja ei saa rakku nakatada. Proteaasi inhibiitorid inhibeerivad viiruse replikatsiooni võimsamalt kui pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja vähendavad viiruse koormust ühe kuu jooksul 99% võrra, mis põhjustab haiguse remissiooni ja CD4 lümfotsüütide taseme tõusu. Proteaasi inhibiitorite toime viiakse läbi inimese lümfoidrakkudes. Kuna HIV proteaas erineb inimese proteaasist, toimivad viirusproteaasi inhibiitorid selektiivselt, ilma et see blokeeriks inimese rakkude ensüümi funktsiooni. Siiski moodustavad nende ravimitega kiiremini vastupidavad viiruste kloonid, eriti proteaasi inhibiitorite kasutamisel monoteraapiana.

Proteaasi inhibiitorite mürgisus on üsna väljendunud, patsientidel pärast 1-2-aastast ravi, lipodüstroofia areneb ja vere kolesterool suureneb. Proteaasi inhibiitorite negatiivsed metaboolsed mõjud vähendavad oluliselt ravi mõju.

R. M. Gulick jt (1997) näitasid, et lisaks proteaasi inhibiitor kahe pöördtranskriptaasi inhibiitorid tugevdab võimet narkootikume sisalduse vähendamiseks HIV veres. Mitte ühelgi patsiendil, kes võtsid kaks pöördtranskriptaasi inhibiitorid, viiruse sisaldusest ei ole väiksem tuvastatava piire, samas taustal kolmekomponendiliste ravi proteaasi inhibiitor ja kaks pöördtranskriptaasi inhibiitorid nagu toimet täheldati 90% juhtudest.

Proteaasi inhibiitorid

HIV-nakkusega rakk sisaldab oma genoomis proviirust, mis on võimeline uute viiruste jaoks materjali tootma. Esialgu sünteesitakse pikk valkude ahel viiruse RNA-st. Uute täieõiguslike viiruste loomiseks tuleb see kett jagada osadeks - uute viiruste struktuuri tulevased üksikud elemendid - spetsiaalse ensüümi abil, mida kodeerib viiruslik genoom, mida nimetatakse proteaasiks. Selle ensüümi puudumisel ei ole viirus võimeline pikkade valkude eellasmolekuli lõigama ja moodustama täispikad viiruslikud valgud. Loomulikult pöörasid teadlased seda tähelepanu ja hakkasid otsima keemilisi ühendeid, mis takistavad proteaasi tööd. Selle alusel ilmnenud ravimid klassifitseeriti proteaasi inhibiitoriteks (PI-d). PI-d seonduvad spetsiifiliselt proteaasi ensüümi piirkonnaga, mis "lõigab" viiruse prekursorvalgu nakatatud rakus. Selle tulemusena lakkab ensüüm töötama ja uute viirusosakeste konstrueerimine muutub võimatuks.

See ravimiklass esmakordselt ilmus 90ndate keskel. ja pöördusin juttu HIV-i ravist. B Erinevalt pöördtranskriptaasi inhibiitorid, proteaasi inhibiitorid on palju täpsem oma tegevust ja mis kõige tähtsam, ei mõjuta töö raku enda ensüümide süsteemi. Kuna proteaasi inhibiitorid toimivad viiruse väga väikestes kogustes, nende kõrval mõju organismile on minimaalne. Esimene valmistamiseks HIV proteaasi inhibiitorite rühm sai ravimi nimi "sakvinaviiri" ja kaubandusliku "Invirase". rida selliseid ravimeid tuli talle järele: Rhyton-sup (Norvir), indinaviir (Crixivan), nelfinaviir ira-september), amprenaviir (Ageneraza), lopinaviiri (Kaletra - kombinatsioonis ritonaviiriga) atasanaviirist (Reyatazile). See on lihtne märgata, et nimed kõik ained, mis lõpeb "navir" (vt. Lisa 3).

Vaatamata asjaolule, et praegu toodetakse proteaasi inhibiitoritel põhinevaid ravimeid, mis on suunatud haiguse ravimiseks, on peaaegu kõigil neil puudused. Ravi režiimides on sageli kasutusel suur hulk tablette ja selged juhised nende kasutamiseks. Proteaasi inhibiitoritel puuduvad kõrvaltoimed, eriti metaboolse protsessi käigus tekkivad muutused põhjustavad mõnikord südamehaigusi.

Üks kõige uuematest ravimitootjatest, atazanaviir (Reyataz), sai esimeseks proteaasi inhibiitoriks ainult üks kord päevas. Kõik varasemad proteaasi inhibiitorid peavad võtma mitu tabletti mitu korda päevas. Reyataz'i soovitatakse võtta koos teiste viirusevastaste ravimitega kaks tabletti üks kord päevas.

3. liites saab lugeja tutvuda lühiajaliste andmetega HIV-ravi praktikas praktikas kasutatavate erinevate ravimite kohta. Kuid nagu praktika on näidanud, ei anna ükski neist ainetest, see tähendab monoteraapiaga, väljendunud ja püsivat toimet.

Proteaasi inhibiitorid

Proteaasi inhibiitorid on viirusevastaste ainete heterogeenne klass, mis erinevalt pöördtranskriptaasi inhibiitoritest toimivad HIV reproduktsiooni viimases staadiumis.

Viiruse proteaas sisaldub virioni reproduktsiooni staadiumis. Aspartaadi proteaas toimib nagu käärid, valkribade lõikamine küpsetesse viiruse osakestesse, mis seejärel jätavad nakatunud HIV-i tekitavaks rakuks. Proteaasi inhibiitorid seonduvad ensüümi aktiivse saidiga, takistades kõrgema kvaliteediga viiruse osakesi, mis võivad mõjutada teisi rakke.

Seda tüüpi retroviirusevastaseid ravimeid peetakse praegu kõige aktiivsemaks HIV-nakkuse vastu. Ravi neid ravimeid viib positiivne dünaamika surrogaatmarkerid infektsioon (kasv chislaS04 + rakud ning väheneb viiruse kontsentratsioon veres, st viiruse hulka), pealegi nende kasutamine annab patsientidele kliinilist kasu - vähendas suremust ja kliinilisi seisundeid, et määrata kindlaks diagnoos AIDS. Proteaasi inhibiitorid näidata viirusevastast aktiivsust nii lümfotsüüdid ja monotsütaarse seerias. Nende eeliseks on HIV-isolaatide vastu võitlemine. zidovudiinile vastupidav. Andmaks viirusevastase toimega proteaasi inhibiitorite, erinevalt nukleosiidianaloogide, ei pea ta rakusisese ainevahetuse, et nad säilitavad püsiva toimega krooniliselt infitseeritud rakkudest.

Praegusel ajal maailmas praktikas kasutatud 4 HIV proteaasi inhibiitor - sakvinaviiri (Invirase), indinaviiri (Crixivan), nelfinaviir (Viracept), ritonaviir (Norvir).

Sakvinaviir

Sakvinaviiriga (Invirase; Hoffmann La-Roche) - esimese proteaasi inhibiitorite kasutamiseks heakskiidetud HIV nakkus on kõige võimsam neist, pärssides in vitro süntsüütsiumi moodustumine, parandades dentriitraku funktsiooni antigeeni kandvate, millest võib järeldada võime ravimi taastada immuunsüsteemi staatus

Sakvinaviir metaboliseeritakse tsütokroom P450 ensüümide toimel. Selle süsteemi ensüümide induktorid ja rifampitsiini inhibeeriv toime. Sakvinaviiril esineb tugevat viirusevastast toimet koos AZT-ga, zaltsitabiiniga (ddC), samuti lamivudiiniga ja stavudiiniga. See on efektiivne ja hästi talutav nii ravi algavatele patsientidele kui ka neile, kes on juba saanud nukleosiidi analooge. On kindlaks tehtud, et sakvinaviiri, zidovudiini ja zaltsitabiini kombinatsioonil on sünergiline in vitro aktiivsus, vähendab nende ravimite suhtes resistentsust.

Uurimaks efektiivsust proteaasiinhibiitorit 97 patsienti kolmikraviga: xs retrovir200 mg kaks korda päevas, zaltsitabiiniga 750 mghZ korda päevas, sakvinaviiri 600 mg x 3 korda päevas näitas kõige soodsamad täitmise kolmikraviga võrreldes mono- ja biterapiey. Seega kasv mitmeid CD4 rakkude märkimisväärne viiruse hulga vähenemine ja mingit nähtavat mürgitustunnuste. Pange tähele, et erinevalt Retrovir, proteaasi inhibiitoreid, samuti enamik teisi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, halvasti tungida hematoentsefaalbarjääri ning kuna Retrovir loovutamine on vajalik.

Fortovazi all turustatud sakvinaviiri geeli kujul (SYC) on kõrge ravimi biosaadavus võrreldes ravimi tahke ravimvormiga (HGC). Seda manustatakse annuses 1200 mg x 3 korda päevas või 1600 mg kaks korda päevas koos 400 mg ritonaviiriga kaks korda päevas. Sakvinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 400 mg) kombinatsiooni samaaegne kasutamine võimaldab annustamist 2 korda päevas, soovitatav esmavaliku raviks. Eriuuringud on näidanud, et retroviiri, epiviiri ja fortovasa viiruse koormuse vähendamine väheneb palju kiiremini kui cryksivani kasutamisel.

1999. aastal loodi uus fortovazi annustamisskeem. Uus ravirežiimi, milles proteaasi inhibiitor FORTOVASE (sakvinaviir) manustatakse üks kord päevas kombinatsioonis miiniumdoosid ritonaviiri (samuti proteaasi inhibiitor) sakvinaviiri lahtrisse säilitades terapeutiliste kontsentratsioonide kogu 24-tunnise annusintervalliga. Fortovase® manustatakse annuses 1600 mg päevas + ritonaviiri 100 mg päevas.

. Vastavalt A.V.Kravchenko jt, 2002, retroviirusevastaste kombinatsioonravi Fortovase® / Norvir Nikavir + didanosiin + HIV-nakkusega patsientidel 24 nädala jooksul oli efektiivne: vähendamine saavutatakse HIV RNA taseme järgi 2,01 log / l, samas 63% patsientidest - allpool tajumispiiri katsesüsteemi (400 koopiat per ml), CD4 mediaan lümfotsüüdi koguarv kasvas 220 rakku 1 mm% immunoregulatiivne faktor (CD4 / 8 suhe) oluliselt suurenenud. Autorid on näidanud, et 6 kuud terapeutilise skeemi võimendati HIV proteaasi inhibiitor (koostisega Fortovase® / Norvir) minimaalses päevased annused praktiliselt mingit mõju pas lipiidide metabolismi. Application FORTOVASE koos ühe kapsli Norviri'i päevas võib vähendada ööpäevast annust kuni 8 kapslid FORTOVASE (18 asemel), et vähendada annustamise sagedust HIV proteaasi inhibiitori 1 korda päevas (kolme asemel) ja ligi 2 korda madalam igakuine kulu proteaasi inhibiitor. Elektriahel sisaldab FORTOVASE / Norvir, Videx Nikavir ning seda soovitatakse teraapiana 1. taseme raviks HIV-nakkusega patsientidel.

Nelfinaviir

Nelfinaviir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) on retroviirusevastane ravim, mida soovitatakse kasutada nii täiskasvanute kui ka laste HIV-nakkuse raviks. Aktiivne nii HIV-1 kui ka HIV-2 vastu.

Need retroviirusevastased ravimid on saadaval järgmistes ravimvormides: 250 mg tabletid, kaetud tabletid 250 mg, suukaudseks manustamiseks mõeldud pulber 50 mg / 1 g.

Täiskasvanutele soovitatav annus on 750 mg x 3 korda päevas. või 1250 mg kaks korda päevas lastele - 20-30 mg / kg kehamassi x 3 korda päevas. Nelfinaviiri suukaudne biosaadavus on kuni 80%.

Saadakse kõrge ravitoimet koos nelfinaviir zidovudiini, lamivudiini ja stavudiin, uurisid kasutamist koos teiste nukleosiidi RT inhibiitorid, eelkõige abakaviiri, proteaasi inhibiitoreid - sakvinaviir, indinaviir, ritonaviir ja amprenamirom NNIO'G - delavirdine nevirapiin lorividom, efavirens.

Kontrollitud kliiniliste uuringute kohta nelfinaviir (Viracept), kombinatsioonis teiste viirusevastaste ravimite mitte vähem kui 1-aastased näitas püsiv vähenemine plasma HIV-1 RNA ja arvu suurendamise CD4 rakkude nii varem ravimata ja eelnevalt ravimata HIV-1 nakkusega patsientidel.

Nelfinavir pärsib tsütokroom P450 ei soovitata üheaegselt vastu teiste Kõige tavalisem kasutatavad ravimid metabolismi tsütokroom, sealhulgas terfenadiin, tsipradin, triasolaam, rifampitsiin ja teised. Karbamasepiin, fenobarbitaal, fenition võib vähendada kontsentratsiooni nelfinaviir plasma, vastupidi, indinaviir sakvinaviiri rigonavir seda suurendada. Kui manustatakse koos ddI nelfinaviir tuleks võtta kaks tundi enne või tund pärast didanosiini.

Nelfinavir monoteraapialt viirusresistentsustestide genereeritud üsna kiiresti, aga kombinatsioonis nukleosiidi analoogide resistentsuse tekkimise võib pidurdada. Seega näiteks, 55 patsiendist, keda raviti nelfinaviir üksi või kombinatsioonis AZT ja ZTS, resistentsus ilmus 56% saajate nelfinaviir ja 6% saajate kombinatsioonravi. Vastupidavus nelfinaviir ei tohi põhjustada ristresistentsused teiste proteaasi inhibiitorid.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid kerged. Kõige sagedasem nelfinaviiri kõrvaltoime soovitatavates annustes oli kõhulahtisus. Muud võimalikud kõrvaltoimed: lööve, kõhupuhitus, iiveldus, neutrofiilide arvu vähenemine, kretiinkinaasi ja ALT / AST aktiivsuse suurenemine.

Nelfinaviir metaboliseerub ja eritub peamiselt maksas. Seepärast tuleb ravimit määrata maksapuudulikkusega patsientidele.

Viracept'i (nelfinaviiri) kasutamise eelised HAART esimerände raviskeemides:

  • mutatsioon koodonis D30N
  • põhiline ravi nelfinaviiriga,
  • D30N põhjustab viiruse elujõulisuse vähenemist ja ei põhjusta ristresistentsust teiste PI-dega,
  • eelnevalt nelfinaviiriga ravitud patsientidel on teiste PI-de kasutamine teise rea raviskeemides efektiivne.

Ritonaviir

Ritonaviir (norvir, Abbott Laboratories) näitas parimat efektiivsust, kui seda kasutati annuses 600 mg x 2 korda päevas. Neid retroviirusevastaseid ravimeid võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis nukleosiidi analoogidega. Danner et al., 1995. aastal läbiviidud uuring näitas, et viiruse koormus vähenes annusest sõltuvalt ja CD4 + rakkude arvu ja ritonaviiri arvu suurenemine 16... 32 nädala jooksul. Cameron jt., 1996, esitles ulatuslike kliiniliste uuringute tulemusi, mis näitasid haiguse progresseerumise aeglustumist ja suremuse vähendamist AIDS-i patsientidel, kes lisati standardnukleosiidide analoogi ja ritonaviiriga. Esialgsed andmed näitasid, et ritonaviiri saab kasutada esialgseks raviks samaaegselt retroviiruse ja zaltsitabiini (ddC) või lamivudiiniga. Mellors jt, Molla et al. näitasid ritonaviiri ja sakvinaviiri kõrge efektiivsuse jagamist, vähendades samas oluliselt viiruse koormust ja suurendades CD4 rakkude arvu.

Ritonaviiri pärsib tsütokroom P450 ensüümi süsteemi ja muudab plasmakontsentratsiooni paljud ravimid, millega seoses mõned ravimid peaksid olema välistatud ja teised annust muuta koos ritonaviiriga.

Saavatel ritonaviiri võib kaasneda välimuse soovimatud sündmused nagu allergilised reaktsioonid, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, anoreksia, paresteesia, väsimus, muutused maksas teste ja diabeet, mis on iseloomulik kõikidele kinnitatud proteaasi inhibiitorid.

Resistentsus ritonaviiri suhtes põhjustab sageli indinaviiri resistentsuse tekkimist, harvemini nelfinaviiri suhtes.

Indinaviir

Indinaviir (Crixivan; Merck) eeliseks on võrreldes sakvinaviir- iritonavirom: tänu madalale termoseondatavuse valkudega saavutab kõrgemad kontsentratsioonid plasmas, koe ja läbistab KNS. Soovitatav annus on 2400 mg ööpäevas. (800 mg x 3 p.), Indinaviir võtta tühja kõhuga 1 tund enne või 2 tundi pärast sissevõtmist, biosaadavus on 65%. Uimastitarbimise võimalust lastel uuritakse.

Indinaviir vähendab oluliselt viiruskoormust ja suurendab CD4 + rakkude arvu, kui seda kasutatakse eraldi või koos nukleosiidi analoogidega. Kuid paljud uuringud kinnitavad Crixivani suurimat mõju kombineeritud ravis.

Resistentsus indinaviiri suhtes areneb üsna kiiresti, kuid vähemal määral ka patsientidel, kes alustasid indinaviiri manustamist kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega ja ei saanud varem HIV-vastast ravi. HIV-1 indinaviiri resistentsed tüved võivad näidata tugevat resistentsust teiste proteaasi inhibiitorite suhtes - ritonaviir, nelfinaviir ja vähem - sakvinaviiriga.

Indinaviir pärsib tsütokroom P450, mistõttu tuleb vältida selle jagamist teiste ravimitega, mis metaboliseerivad tsütokroom P450 süsteemi. Didanosiin vähendab indinaviiri imendumist, mistõttu on soovitatav võtta need kaks ravimit eraldi 1 tunni pikkuse intervalliga. Ketokonasool inhibeerib indinaviiri metabolismi ja seetõttu tuleb indinaviiri annust vähendada 600 mg-ni x 3 korda päevas. Indinaviir inhibeerib omakorda rifabutiini metabolismi, mille tõttu tuleb rifabutiini annust vähendada 50% võrra.

Kui indinaviiri esineda soovimatuid komplikatsioone nagu diabeet, hemolüütiline aneemia ja nefrolitiaas ja düsuuria, mida seostatakse indinaviiri võime moodustada kristallid uriinis.

Viimased võimalikud proteaasi inhibiitorid HIV-1 ja HIV-2

Amprenavir (141W94) - retroviirusravimite viimased potentsiaalsed inhibiitorid HIV-1 proteaasi ja HIV-2, mis töötati välja GlaxoSmithKline, mida on lubatud kasutada RP. See on hea suukaudse biodostupnostyo (> 70%), mida iseloomustab pikk poolväärtusaeg (ligikaudu 7 tundi), manustatakse annuses 1200 IYC 2 korda päevas sõltumata sööki. See metaboliseeritakse Teiste proteaasi inhibiitorid, P450 süsteemi. See on hea ravitoime kolmikraviga AZT ja CCTV. Uuriti kombinatsioonis teiste proteaasi inhibiitorite (FORTOVASE, indinaviir, nelfinaviir) - kõikidel juhtudel oli märkimisväärne viiruse hulga vähenemine (AIDS Clinical Care). Skeem amprenaviiri ja ritonaviiri: Amprenavir + ritonaviiri 600 mg 200 mg 2 korda päevas patsientidele kombinatsiooni kaotanud 3 preparaate. Amprenavir ja ritonaviiri manustada koos kahe või kolme teiste viirusevastaste ravimitega. Vähendatud annusega amprenaviiri ja ritonaviiri tänu nende kombinatsiooni umenshalotoksichesky iga ravimi mõju ja mis on osutunud tõhusaks kliiniliste ja laboratoorsete andmete (vähendades viiruse hulka 2-kordne suurenemine võrreldes algse seejärel 2,5 kuud. Reis 4,86 ​​x 1.010-2,95 x log 1010 samamoodi, CD4 kasv 187-365 x 106 log / l. kõrvalnähud sealhulgas kerged fikseeritud kõhulahtisus, kõrgenenud kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Beringer Ingelheim on uus proteaasi inhibiitor - tapranaviir. Tipranaviir on praegu II faasi väljatöötamisel. Need on esimesed mittespetsiifiliste proteaasi inhibiitorite klassi esimesed retroviirusevastased ravimid. Kliinilised uuringud näitavad, et ravimi peamised kõrvaltoimed on seedetrakti ilmingud, eriti kõhulahtisus, mida tavaliselt edukalt ravitakse.

Uued retroviirusevastased ravimid - lothaaviir, mis on proteaasi inhibiitor ja vähendab selgelt viiruse koormust. Lopinaviiri kombinatsioonis teise proteaasi inhibiitori ritonaviiriga nimetatakse kaletraks. Kaletra on esimene Abbott Laboratories'i poolt toodetud HIV proteaasi inhibiitorite klassi esimene ravimite kombinatsioon. Kaletra ühes kapslis sisalduv 133,3 mg lopinaviiri ja 33,3 mg ritonaviiri (80 mg lopinaviiri ja 20 mg ritonaviiri 1 ml suukaudse lahuse) kombinatsioon võimaldab saavutada lopinaviiri kõrgeid, pikaajalisi plasmakontsentratsioone, mis annavad võiva viirusevastase toime ravimit annust 400/100 mg kaks korda päevas.

Kui määrates Kaletra kombinatsioonis kahe NRTI (d4T ja ZTS) patsientidel ei ole varem saanud retroviirusevastaste ravimite pärast 144 nädalat kestnud ravi vähenemine HIV RNA sisaldus alla 400 koopiat per 1 ml plasmat täheldati 98% (RT-analüüs). Lisaks CD4 rakke suurendada patsientide esialgsest vähesest kogusest CD4 lümfotsüüte (vähemalt 50 rakku 1 mm'1) oli märkimisväärne saavatel patsientidel Kaletra - 265 rakke (rühm nelfinaviir - 198 rakku).

Patsientidel oli eelnevalt ravitud vähemalt ühe HIV proteaasi inhibiitor (uuring 765) pärast 144 nädalat kestnud ravi Kaletra kombineerida nevirapipom ja üks NRTI 86% ja 73% juhtudest registreeriti langus HIV RNA on väiksem kui 400 ja 40 koopiat 1 ml plasmat, vastavalt (OT-analüüs).

Koostoime teiste ravimitega:

  • Kaletra annuse suurendamist 533 mg / 133 mg (4 kapslit või 6,5 ml) 2 korda päevas koos toiduga võetuna koos ravimitega nevirapiinita või efavirensi toodetud patsientidel, kellel kliiniliselt täheldatud etteaimatav tundlikkuse vähenemine viiruse lopinaviirile (tulemusi ravimise või laboratoorsete andmed).
  • annust teiste PI tuleks vähendada võetuna Kaletra. Tuginedes piiratud arvul vaatlusi amprenaviir annus on 750 mg kaks korda päevas, indinaviiri 600 mg 2 korda päevas, sakvinaviiri 800 mg 2 korda päevas nende ravimitega Kaletra. Optimaalsed doosid teiste SP koos Kaletraga seoses nende ohutust ja efektiivsust ei ole määratud.
  • Soovitatav on rifabutiini (300 mg päevas) ööpäevase annuse vähendamine 75% -ni (maksimaalne annus 150 mg üks kord ööpäevas või 150 mg 3 korda nädalas). Sellise kombinatsiooni määramisel tuleb hoolikalt jälgida ebasoovitavate nähtuste arengut. Rifabutiini annuse vähendamine võib osutuda vajalikuks.
  • Kaletra ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite samaaegne manustamine: pravastatiin, fluvastatiin või atorvastatiini ja tserivastatiini minimaalsed annused tuleb hoolikalt jälgida.

Uuringus 863 raviti kaletra'ga 9% patsientidest kolesterooli (> 300 mg / dl) ja triglütseriili (> 750 mg / dl) suurenemine.

Kohalolekul HIV-nakkusega patsientidel hepatiit B või C peab olema ettevaatlik üleandmisfunktsioon Kaletra, kuna on olemas tõendid, et pärast 60-nädalast ravi 12% juhtudest oli kasv ALT (patsiendid ilma viirushepatiit - 3% juhtudest), mis oli täielikult võrreldavad sageduse suurenemine ALT väärtused patsientidel HIV nakkuse ja krooniline hepatiit B ja C, töödeldi nelfinaviir - ohutum retroviirusevastaste ravimite klassi HIV proteaasi inhibiitorite - 17%.

Kaletra võtmise taustal täheldati pankreatiidi tekkimist. Mõnel juhul oli triglütseriidide sisaldus suurenenud. Vaatamata asjaolule, et kaletra ja pankreatiidi põhjuslikku seost ei ole tõestatud, võib triglütseriidide taseme tõus veres näidata pankreatiidi suurenenud riski. Kui patsient kaebab iivelduse, oksendamise, kõhuvalu ja ka seerumis avastatud amülaasi või lipaasi tasemete esinemise korral, tuleb ravi kaletra ja / või teiste retroviirusevastaste ravimitega peatada. IP-ravi saanud patsientidel teatatakse hüperglükeemia, suhkurtõve ja veritsuse suurenemisest (hemofiiliaga patsientidel).

Kaletra't tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustuse, sealhulgas viirusliku hepatiidi B, C ja suurema aminotransferaaside taseme korral.

  • Pehmed želatiinkapslid: täiskasvanutele soovitatav annus on 3 kapslit 2 korda päevas toiduga, millest iga kapsel sisaldab 133,3 mg lopinaviiri ja 33,3 mg ritonaviiri.
  • Suukaudne lahus: kaletra lahuse soovituslik annus suukaudseks manustamiseks täiskasvanutele on 5 ml 2 korda päevas toiduga, soovitatav annus lastele vanuses 6 kuud kuni 12 aastat määratakse vastavalt lapse keha pindalale.
  • Iga 5 ml sisaldab 400 mg lopinaviiri ja 100 mg ritonaviiri. Kaletra on lihtne võtta: dieedi suhtes ei kehti mingeid piiranguid, ei ole nõutav vedeliku kogus.

Pediaatrilises praktikas on lastel soovitatav määrata kaletra (lopinaviir ja ritonaviir) samaaegselt nevirapiiniga.

Glasgowis toimunud konverentsil avaldatud uuringus aktiveerib Julio Montaner skeemi, mis sisaldab kahte proteaasi inhibiitorit: 1200 mg indinaviiri ja 100 mg ritonaviiri või 800 mg indinaviiri 4 ritonaviiri 200 mg; kas sakvinaviir 1600 mg, ritonaviir 100 mg + efavirens 600 mg 1 kord päevas või capetra.

Farmakokineetiline profiil võimaldas meil arendada välja esimene PI, mis võeti üks kord päevas (2 kapslit 200 mg) atasanaviiri. Nendes tingimustes jääb atazanaviiri (zrivad) kontsentratsioon pika aja jooksul vahemikku üle 1C90. Atasanaviiril on soodne kõrvaltoimeprofiil, harva põhjustab resistentsete vormide moodustumist, on ohutu ja efektiivne enam kui 48 nädala eest, ei põhjusta lipiidide ja triglütseriidide taseme tõusu (M.Fleip, seitsmes Euroopa sümpoosion HIV infektsiooni raviks "ülejäänud eluks", Budapest, 1.-3. Veebruar 2002).

Seega, atasanaviir:

  • võimas, ohutu ja hästi talutav
  • viirusevastane toime on nelfinaviiri lähedal,
  • saab kombineerida kõigi põhiliste NRTI rakenduskavadega,
  • võrreldes teiste PIga võrreldes väikseima pillide arvuga
  • erinevalt teistest IP-dest. ei põhjusta lipiidide taseme tõusu
  • resistentsuse profiil, mitte-identne profiil muu IP.

Uued kandidaadid, mis võivad proteaasi inhibiitoreid asendada, on ABT 378 ja tipranaviir.

Tipranaviir on uus mittepeptiidsete HIV-1 proteaasi inhibiitorite klass. Need proteaasi inhibiitorid näitasid suurepärast aktiivsust erinevate HIV-1 laboratoorsete tüvede suhtes ja patsiendid, sealhulgas need, kes olid resistentsed nukleosiidi HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorite, zidovudiini ja delavirdiini suhtes. Varasemad katsed on näidanud, et tipranaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni kombinatsioonil on lisaks ritonaviirile tundlike HIV-isolaatide suhtes mõõdukas sünergistlik viirusevastane toime ja isolaatidele tekib tugev sünergia. ritonaviiri suhtes.

Tipranaviir säilitas püsiva viirusevastase toime HIV-i kliiniliste isolaatide vastu, mis on proteaasi inhibiitorite suhtes mitmesugused ja võivad olla kasulikud teiste retroviirusevastaste ravimite kombinatsioonide korral raviskeemides patsientidel, kellel ei ole proteaasi inhibiitorravi kasutamine olnud efektiivne.

Teine tugev nukleosiid on adefoviir, mille suhtes on palju nukleosiidresistentseid tüvesid vastuvõtlikud.

Immunostimulaatorite, nagu interleukiin 2 roll immuunsüsteemi ülesehitamisel nõuab täiendavat uuringut.

Uuringud on näidanud uue mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) - TMS 125 suure tõhususe. Need retroviirusevastased ravimid on diasüülpürimidiini derivaadid. Selle suur eelis on võime mõjutada HIV-tüvesid, millel on olulised NNIOT-i mutatsioonid - K103NL1001. TMS 125 avaldab tugevat HIV-i supressiooni, mis oluliselt pärsib viiruse replikatsiooni väikeste kõrvaltoimetega. Patsientidel, kes ei olnud varem ravitud, viidi läbi 7-päevane monoteraapia. TMS 125 kõrvaltoimed:

  • Düspepsia - (8,3%)
  • Peavalu - (8,3%)
  • Lööve - (8,3%)
  • Suurenenud ALAT (125-250 ühikut) - (8,3%)
  • Bilirubineemia (22-31 umol / l) - (8,3%)

Potentsiaalselt aktiivsed fusiooninhibiitorid. Retroviirusevastased ravimid T-20 (enfuvirtiid) on kliinilistes uuringutes. Fusiooni inhibiitorite võimalikud eelised: efektiivsus, ohutus, ristresistentsuse puudumine. Võimalikud puudused: parenteraalne manustamine, antikehade moodustumine, kõrge hind. T-20 kaitseb gp 41 -ga - HIV-i pinnamarkerit ja seega muudab HIV-i koos rakkude võimatuks ühendada. millel on cd4 retseptor. On oluline märkida, et T-20 (enfuvirtiid) on sünergistlik nukleosiidi ja mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite ning proteaasi aktiivsusega.

Proteaasi inhibiitorid: näidustused, toimemehhanism

Seedetrakti struktuuris esinevate ebanormaalsuse ilmnemise korral on mõnikord vaja suruda nende liigne ensümaatiline aktiivsus. Reeglina räägime pankrease aktiivsusest. Selle tegevuse lagunemise ajal on vajalik anti-ensüümravi. Proteinaasi inhibiitoreid määrab spetsialist.

Põhilised farmakoloogilised omadused

Proteinaasi inhibiitorite farmakoloogiline toime on võime inaktiveerida proteolüütilisi ensüüme, samuti vältida erinevate aktiivsete polüpeptiidide - näiteks kiniinide - vabanemist. Nende manustamise taustal täheldatakse ka kudede põletikuliste tursete protsesside pärssimist kapillaaride läbilaskvuse kiire stabiliseerimisega. Samuti on vaja arvestada inimese kehas või elundis juba esineva plasma inhibiitori aktiveerimisprotsesse.

Antigeensete ekspertide peamised omadused on järgmised:

  • valuvaigisteid oluliselt vähendama;
  • üldise mürgistuse sümptomite leevendamine;
  • patsiendi heaolu märkimisväärne paranemine;
  • koe ödeemi üleminekumehhanismi pärssimine nende nekroosil hüperfermaanstantsi taustal;
  • anti-shock mõju;
  • erudeerumise vähenemine seroossetes õõnsustes.

Tänu proteinaasi inhibiitorite lisamisele kompleksravi käigus on ägeda pankreatiidi surmade osakaal mitu korda vähenenud.

Klassifikatsioon

Farmakoloogilist turgu on tänapäeval laialdaselt esindatud ravimitega, mis suudavad pärssida ensüümide vabanemist. Inhibiitorite peamine klassifikatsioon:

  • proteinaasid: näiteks contrycal;
  • ksantiinoksüdaas: allopurinool;
  • MAO: nialamiid;
  • fibrinolüüs: aminokaproehape;
  • karboanhüdraas: dikaar;
  • atsaldehüdrogenaas: tsüaniid;
  • antikolinesteraasi toimeained: proeriin;

Ainult spetsialist peaks soovitama ravimi optimaalset varianti, võttes arvesse avastatud patoloogiat, sümptomite raskust, patsiendi vanusekategooriat ja tema tundlikkust ravimeetmete suhtes.

Narkootikumide nimekiri

Spetsialistide praegusel ajal kasutatakse laialdaselt proteaasi inhibiitori alamrühma esindajaid:

  1. Contrykal - on valmistatud kergetest suurtest loomadest, on võimeline pärssima trüpsiini, samuti plasmiini ja kallikreiini aktiivsust. Manustamisviis - intravenoosne süste, mis manustatakse tretpsiinivastastes üksustes. Ühekordne annus - mitte rohkem kui 20 tuhat ühikut. Ravimit saab kasutada ka kohalikul tasandil - parapääre piirkonna kudede kujul.
  2. Traksilool - toodetud loomade süljenekudedest. Sellel on võime märkimisväärselt pärssida plasmiini, samuti trüpsiini ja kallikreiini ning teiste proteolüütiliste valkude aktiivsust. Rakendada annustes 50-75 tuhat. Osakud, rasketes juhtudel - kuni 100 tuhat. Osakud. Peamine manustamisviis on intravenoosne infusioonilahustes 5% glükoosi lahusega. Täieliku ravi kestus on 5-7 päeva.
  3. Gordoxi toodetakse ka loomade süljenavigastest. Kavandatud intravenoosseks manustamiseks. Algannus on 500 000 ühikut. Infusioon, aeglaselt, vähendatakse annust 50 000 ühikuni tunnis. Parandamaks patsiendi heaolu, vähendatakse päevast annust 300 000 ühikuni.
  4. Pantripiin - toodetud loomade pankrease kudedest. Ägeda pankreatiidi korral on päevane annus kuni 300 U, kuni 400-500 U.

Tüsistused pärast proteinaasi inhibiitoritega ravi on äärmiselt haruldased, kuna nende manustamisel veenisiseselt ei võimaldata maksimaalsete kontsentratsioonide tekitamist pankrease koes.

Viimased inhibiitorid C-hepatiidi raviks

Kaasaegsed suukaudsed ravimid on C-hepatiidi viiruse proteaasi inhibiitorid, millel on otsene viirusevastane toime rakule ja blokeerivad viiruste võimet paljuneda nakatunud rakkude teatud tasemel. Pärast pikaajalisi kliinilisi uuringuid kasutati neid esmakordselt Lääne riikides 2013. aastal. Need ravimid näitasid patsientide head taluvust ja nende ravi tõhusust.

Uute ravimitüüpide tohutu eelis oli nende vabanemine tablettide, kapslite kujul, mis on palju lihtsam ja ohutum kui tavaliste ravimitega, nagu ribaviriin ja Peginterferoon, süstimisega.

Selliste firmade nagu Bristol-Myers Squibb ja Gilead Sciences poolt toodetud ravimite puuduseks on nende kõrge hind, mis võib ulatuda rohkem kui 80 000 dollarini ühe standardse ravikuuri jaoks, mis kestab tavaliselt 12 nädalat.

Kuid Egiptuses, Itaalias, Indias ja mõnes teises riigis toodetakse nende odavaid kolleege, nii et hepatiit C ravi inhibiitoritega võib olla odavam vähemalt 80 korda.

Sovaldi ja selle geneerilised ravimid

Enamiku viiruste, viiruste 1, 2, 3 ja 4 genotüüpide B-hepatiidi ravirežiimide aluseks on tänapäeval edukalt kasutatud originaalravimi Sovaldi - Sofosbuvir (Sofosbuvir) odavamat asendust, mille hind on kogu ravitsükli jaoks ainult 1000 dollarit. See eristab seda esialgsest vahendist, mille kulu kogu tsükli jaoks on 84 000 dollarit. Praeguseks on juba rohkem kui 18 ravimi Sovaldi analoogi, mida toodetakse erinevate nimetuste all:

  • Sofociiver;
  • MyHep;
  • Sofab;
  • Hepcee;
  • Hepcvir;
  • Twinvir ja teised.

Kõik need sisaldavad võrdselt 400 mg toimeainet sofosbuviiri.

1., 2. ja 3. viiruse genotüüpidega patsientide raviks kasutatakse interferooni inhibeerivat ravi, kombineerides Sofosbuviri kasutamist teiste viirustega sarnase inhibeeriva toimega ravimitega, näiteks Daclatasviriga (üksikasjalikumalt selle kombinatsiooni kohta). Patsientide paranemine, kellel ei ole täiendavat siseorganite patoloogiat, nagu maksahaigus, ulatub 90% -ni.

Maksahaiguste korral, näiteks tsirroosi korral, on Sofosbuvir ja Simeprevir kombinatsioon teraapia, mis on hästi tõestanud. Esimese viiruse genotüübiga patsiendid ravitakse edukalt vastavalt sellele skeemile: selles kategoorias ravitud patsientide osakaal ei lange alla 90%.

Teiste ja kolmandate genotüüpidega patsientidel on Sofosbuviri kasutamine koos Interferooni ja Ribaviriiniga suhteliselt head tulemust. Selle raviskeemi efektiivsus sellel patsientide kategoorial, samuti eelnevalt ravimata patsientidel, kellel esimest genotüüpi ei ole, on vähemalt 90%.

Kombineeritud tööriist

Praegu on üks kõige tõhusamaid ravimeid kombineeritud Harvoni toode, mis ilmnes paar aastat tagasi ja sisaldab sama 400 mg sofosbuviiri, kuid juba kombinatsioonis Ledipasviriga (koguses 90 mg). Mõlemad ained on pakendatud kujul, mille maksumus originaalravimi jaoks on 1125 dollarit aktsia kohta, kuid olemasolevate analoogide hind on 100 korda väiksem:

  • Twinvir;
  • Heptsinaat LP;
  • Lediep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof ja teised.

Harvoni manustatakse ilma interferoonita 12 nädala jooksul, kusjuures muidugi võib nädalate arvu vähendada 25-ni tsirroosi puudumisel ja tõusta kuni 24-ni, kui seda esineb laos. Viiruse 1 ja 4 genotüüpide korral on Harvoni ravimi efektiivsus üle 90%.

Daclatasvir ja Simeprevir

Daklinsi brändis registreeritud aktiivse koostisosa daclatasvir, mida kasutatakse Venemaal, kasutatakse peamiselt viirusliku hepatiidi viirusega täiskasvanute raviks koos teiste ravimitega.

Daklinza kombineeritud režiim on koos Sofosbuviri, Interferooni ja Asunapreviiriga. Selle raviskeemi kohaselt võib ravi kestus varieeruda 12-24 nädalat, samas kui originaalravimite kursuse minimaalne maksumus on 45 000 dollarit. Kuid olemasolevad olemasolevad analoogid, näiteks Daclacee, MyDacla, Natdac ja mõned teised, võivad vähendada ravi kulusid kuni 300 dollarini minimaalse nõutava kursuse jaoks.

Toimeaine simeprevir, mis tõhusalt takistab viiruste reproduktsiooni rakulisel tasemel, on registreeritud Venemaal kaubamärgi Sovriad all. Seda kasutatakse nii eelnevalt ravitud patsientide raviks kui ka primaarsete patsientide (tsirroosiga või ilma) raviks. Tavaliselt kasutatakse seda kas koos Interferooni ja Ribaviriini või teiste inhibiitoritega. Minimaalne ravikuur algse meditsiiniga maksab 25 000 dollarit.

Levinumad kõrvaltoimed on juba varem olnud populaarsete ravimitena Telaprevir ja Boceprevir, mis olid esimesed inhibeerivad ravimid, mida kasutati Interferooni ja Ribaviriini kombineeritud ravis. Seetõttu ei ole täna haiguse raviks enam ette nähtud, kuigi need on endiselt kättesaadavad neile, kellele need enne anti.


Seotud Artiklid Hepatiit