Ss genotüüp mis see on?

Share Tweet Pin it

Üks tänapäevase gastroenteroloogia probleeme on "piimatolerantsus". Tõsi, tänapäeva meditsiinis sellist terminit pole, see on pigem leibkonna mõiste.

Laktoos või piimasuhkur on disakhariid, mis koosneb galaktoosi ja glükoosi jäägist (4-O-P-D-galaktopüranosüül-D-glükoos). Piimavabad süsivesikud on 99% laktoos. Seedetrakti kaudu laktoos jagatakse ensüümi laktaasi toimel glükoosiks ja galaktoeksiks, millele järgneb nende monosahhariidide imendumine.

Laktaasi toodetakse peensoole enteroküte. Enteroküütide poolt laktaasi tootmist saab vähendada kahel põhjusel:

  1. kahjustamata enterotsüütide produktsiooni vähenemine geneetiliste defektide tõttu või ensüümsüsteemide füsioloogilise ebaküpsuse tõttu esimesel eluaastal - esmane LN;
  2. tootmise vähenemine enterotsüütide kahjustuse tõttu põletikuliste või muude (toiduallergiate, kasvajate) protsessi käigus - sekundaarne LN.

LN-i vormide üksikasjalikum kirjeldus on esitatud tabelis 1.

MCM6 geeni polümorfismide CC-genotüübid -13910T> C ja -22018T> C põhjustavad laktoosi imendumise võimetust.

MCM6 geeni polümorfismi CT-genotüübi kandjad (heterosügoodid) -13910T> C on sekundaarset LN-i arengus kalduv.

Heterosügootes on MCM6 LN geeni CT polümorfism -22018T> C haruldane.

Sõltumata sellest põhjusest laktaasi puudulikkus sooles kuhjub palju seedimata laktoos, mis põhjustab veevool soolevalendikku poolt osmootse mehhanismi (sageli kaasneb tegevuse mikroorganismide seedimine laktoos), mille tulemusena tekib kõhulahtisus, kõhupuhitus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu. LN-i sümptomid on alati seotud laktoosi sisaldavate toitude tarbimisega.

LN manifestatsioonid vähendavad oluliselt täiskasvanud patsientide elukvaliteeti ja põhjustavad selgelt väljendunud ärevust alla ühe aasta vanustel lastel, mistõttu nad kaebavad gastroenteroloogidele.

Vastuvõtu arstil on kaks ülesannet: tuvastada LN-i fakt ja määrata LN põhjus. Siin on peamine roll laboriuuringutele.

Patsiendi LN koprogrammis võib tuvastada süsivesikute imendumise märke: pH on väiksem kui 5,5, tärklise ja kiu sisalduse suurenemine.

LN tõsiasja tuvastamiseks kasutatakse laialdaselt järgmisi katseid:

  • Benedicti meetodi abil süsivesikute määramine väljaheites võimaldab meil kaudselt hinnata disahhariidaasi puudulikkust või suhkru imendumist.

Benedict testi aluseks on võime taandavaid suhkruid (glükoos, galaktoos, laktoos, maltoos, fruktoos) taastuda Cu2 + ioonid Cu + (sahharoosi ei ole sellist vara). Normaalsetes tingimustes on redutseerivate suhkrute sisaldus väljaheites madal, selle suurenemine näitab süsivesikute lagunemise ja / või imendumise rikkumist. Benedicti meetod sobib LN sõeluuringuks, samuti jälgib toitumise valikut õigsust.

  • D-ksüloosi imendumise katse on D-ksüloosi kontsentratsiooni määramine uriinis ja seerumis pärast 20 g D-ksüloosi allaneelamist. D-ksüloosi vabanemine uriinis on vähem kui 5 g 5 tunni jooksul või selle kontsentratsiooni langus veres alla 90 mmol jooksul lühem kui 2 mmol / l. pärast nõrgenenud süsivesikute imendumise tõestamist.
  • Hingamise katset kasutatakse kaudse meetodina LN diagnoosimiseks. Sisuliselt katsega mõõtmisel vesiniku kontsentratsioon väljahingatud õhu (näiteks vesinik LaktofaN2 analüsaator) allaneelamise järgselt 50 g (teiste allikate kohaselt, 0,5-1 g / kg kohta kuni 12-25 g) laktoosi. LN-is kasutatakse vesinikust vabanemiseks käärsoole anaeroobse floora abil seeduvat laktoosi. Kui vesiniku kontsentratsioon ületab 20 ppm (0,002%), loetakse katse positiivseks. Hingamisteede valepositiivsete tulemuste sagedus laktoosiga on 20%.
  • Glükeemilise profiile pärast laadimist laktoosi varem kasutati kaudses diagnoosimise meetod LN, kuigi tulemused ei ole alati võimalik üheselt tõlgendada sest sõltuvuse määr süsivesikute imendumist mao tühjenemise kiirust ja insuliini. Katse läbiviimiseks võetakse patsiendil tühja kõhu laktoosi lahus 400 g vees annuses 2 g / kg (kuid mitte üle 50 g), pärast mida 20 ja 40 minutit pärast manustamist määratakse plasma glükoosisisaldus.

    Kui glükoosi kontsentratsioon pärast laktoosi võtmist suureneb vähem kui 1,1 mmol / l võrreldes algväärtusega, võite mõelda laktaasipuudulikkuse kohta.

  • Eelmise harjutuskatse täpsem versioon põhineb 50 g laktoosi 400 ml vees ja galaktoosi määramisel uriinis 40 minuti pärast.
  • Instrumentaalne uurimismeetod - enteroküüsi harja piiri ensüümide (disahhariidaaside, sh laktaaside) aktiivsuse määramine on disahhariidase puuduse diagnoosimisel kasutatav kuldstandard. Uuringu materjalina kasutatakse endoskoopia abil saadud väikese soole limaskesta biopsia proove või proovid. See meetod võimaldab teil defektset ensüümi täpselt identifitseerida ja tuvastada selle defitsiidi taseme. See meetod võimaldab ka diferentseerumist primaarse ja sekundaarse LN-iga koos sekundaarse LN-ga, biopsiaproovides leitakse põletiku tunnuseid.
  • Pärast laktaasipuuduse tuvastamist on vaja kindlaks teha selle esinemise põhjused. Vaatamata sellele, et primaarne kaasasündinud LN on üsna haruldane, kuni 10% planeedi elanikkonnast, on kõige lihtsam diagnoosida see kaasaegsetes laborites PCR-seadmetega.

    Primaarse kaasasündinud LN (vastsündinute alaktaasia) ja esmase kaasasündinud LN esinemine hilisõhtul (täiskasvanutel) on seotud laktoosi sünteesi geneetiliselt määratud lünkadega. Laktoosi kasutamise protsess sõltub ensüümi laktaasi või β-D-galaktosiidi hüdrolaasi aktiivsusest, mille sünteesi kodeerib teine ​​geen, mis paikneb 2. kromosoomis. Algne LN on pärilik autosoomne retsessiivne mehhanism.

    Praegu on tõestatud, et laktaasi geeni oluline regulatiivne osa on MCM6 geenipiirkond (minikromosoomide säilituskompleksi komponent 6) ja polümorfismide seos on näidatud -131 109 T> C ja a 22018 T> C koos laktaasipuudusega.

    Mõlema alleeli CC homosügootid ei suuda laktoosi seedida, TT homosügootid kergesti lagundavad laktoosi ja on hästi talutavad piimatoodetes; TC-i heterosügootidel on muutuv laktaasi aktiivsus, need tekitavad sagedamini teisese laktaasi puudulikkust.

    Geneetiline testimine - MCM6 geeni polümorfismide uurimine -13910T> C ja -22018T> C - võimaldab teil täpselt diagnoosida esmast LN-d ja läbi viia diferentsiaaldiagnostika sekundaarse LN-ga.

    Piima taluvus ilmnes laktoositaluvuse geeni levikuga. Arvatakse, et see geen pärineb Põhja-Euroopast umbes 5000 aastat. BC e., kus see ikka esineb kõige sagedamini (kuni 95% elanikkonnast talub laktoosi). Laktoosi hea tolerants andis selle geeni kandjatele võitluses ellujäämise vastu ja võimaldas sellel levida laialt.

    Piirkondades, kus laktaasi geneetiline defitsiit on suur - Põhja-Ameerika (indiaanlased), Aafrika, Kagu-Aasia, Hiina, kus ensüümi defekti esinemissagedus jõuab 70-100% -ni. Laktoosi puudus on haruldane Madalmaades (1%), Rootsis (2%), Skandinaavia riikides (kuni 5%, Soomes - 18%); Kesk- ja Lõuna-Euroopas on LN sagedus suurem: 15-20% Austrias, 15% Saksamaal, Prantsusmaal, 17% põhjapiirkondadest ja 65% lõunas; Itaalias umbes 50% põhja ja lõuna suunas, kuni keskmiste piirkondade kuni 19%. Vene Föderatsiooni territooriumil elavate venelaste elanike hulgas on laktoosipuuduse sagedus 16-18% vastavalt erinevatele allikatele.

    Vanemates vanuserühmas on LN sagedus nooremate vanuserühmade hulgas.

    LN täiskasvanud tüüp tekib pärast rinnaga toitmise lõppu. Tavaliselt laktaasi aktiivsus väheneb 3-5 aasta vanuselt ja moodustub lõpuks paljudes vanustes, soomlastel 5-6 aastat Jaapanis 20-21 aastat.

    Alles pärast kõrvaldamiseks geneetilise mehhanismi LN arstile peaks algama diagnoos sekundaarse LN - identifitseerimine nakkuslikku enteriiti, autoimmuunne soolekahjustusi ja kasvajad (lümfoom peensoole). Muide, me ei tohiks unustada, et sekundaarne LN areneb sageli pikaajalise allergilise põletiku taustal, kui tegemist on allergiatega mis tahes toiduainetele (ja mitte ainult piimatoodetele).

    LN põhjuse täpne diagnoosimine on ravi jaoks väga oluline.

    Esmase LN-ga põhineb patsiendi ravi laktoosi koguse vähenemisel toidus kuni selle täieliku välistamiseni. Sellega paralleelselt viiakse läbi ravi, mille eesmärgiks on soolestiku düsbioosi ja muu sümptomaatilise ravi korrigeerimine.

    Sekundaarse LN korral tuleb põhirõhk põhirõhk põhirõhuga ravida ja laktoosi vähenemine toidus on ajutine meede, mis viiakse läbi kuni peensoole limaskesta taastamiseni.

    LN ravi tõhususe peamised kriteeriumid:

    • Kliinilised tunnused: väljaheites normaliseerumine, kõhupuhitus ja kõhuvalu vähendamine ja kadumine.
    • Lastel: kehakaalu suurenemine, füüsilised ja motoorse arengu normaalsed indikaatorid.
    • Süsivesikute (laktoos) ja ekskrementide eritumise vähendamine ja normaliseerimine - benedikti katse normaliseerimine

    Allikas: DNA Diagnostika laboratooriumi bülletään, N4 (13), 2011

    Gene MSM6. Geneetiline marker C (-13910) T (geeni LAC regulatoorne piirkond)

    Marker on seotud ensüümi laktaasi aktiivsuse muutumisega.

    Uuriti, et tuvastada geneetiline vastuvõtlikkus laktoosi talumatus (laktaasi puudus).

    Gene nimi -MCM6

    Geeni lokaliseerimine kromosoomis - 2q21.3

    Geenifunktsioon

    MSM6 geen paikneb LCT geeni vahetus läheduses ja reguleerib selle ekspressiooni, mis on võimendaja. LCT geen kodeerib laktaasi proteiini, ensüümi, millel on laktaasi ja florisiini hüdrolaasi aktiivsus.

    Geneetiline marker C (-13910) T

    DNA piirkond intronpositsioonidesse 13 MCM6 geeni läheduses paikneva LCT geeni milles tsütosiin (C) asendatakse tümiin (T) positsioonis -13910, mida tähistatakse C (-13910) T geneetiline marker. Selle asenduse tulemusena toimub LCT geeni transkriptsiooni aktiivsuse muutus.

    Võimalikud genotüübid

    Esinemissagedus elanikkonnas

    T-alleeli esinemissagedus eurooplastel on 52%.

    Haiguste Marker Association

    Kirjeldus

    Laktaasi defitsiit või laktaasi puudus on laktoosi lagunemine glükoosiks ja galaktoosiks, mis on tingitud ensüüm laktaasi puudusest koos seedetrakti häiretega. Laktoosi (piimatoode) leitakse ainult imetajate ja inimeste piimas. See soodustab kaltsiumi ja teiste mineraalide imendumist soolestikus ja kehas soodsate fermenteeritud piimabakterite paljunemist.

    Laktaas, peensooles toodetud ensüüm, avaldub 12.-14. Emakasisese arengu nädala jooksul, saavutades maksimumväärtused sünnihetkeni (39-40 nädala jooksul). Pärast normaalse genotüübi lapse sündi täheldatakse ensüümi aktiivsuse langust 6-11 kuu jooksul ja seejärel 2-5 aasta vanuselt - seda nimetatakse primaarseks või vanusega seotud laktaasipuuduseks. Selle põhjuseks on laktaasi ensüümi pärilik puudumine ja pärilik autosoomne retsessiivne viis. Sellisel juhul põhjustab täispiima ja muude laktoosi sisaldavate toodete kasutamine seedetrakti häireid: puhitus, valu, kõhupuhitus, kõhulahtisus. Laktaasipuudulikkuse üksikud sümptomid on erinevad ja nende raskusaste võib sõltuda soolestiku mikrofloora seisundist, toitumisharjumustest ja psühholoogilistest teguritest. Suutmatus piimast ja piimatoodetest, mis on oluline kaltsiumi allikas, võib põhjustada selle puuduse, mis suurendab osteoporoosi riski (eriti postmenopausis naistel).

    Laktaasi puudus on tingitud ensüümi kodeeriva LCT geeni transkriptsiooni vähenemisest.

    LCT geeni lähedus on MSM6 geen, mis mõjutab laktaasi geeni ekspressioonimustrit. On tõestatud, et tsütosiini (C) asendamine tümiiniga (T) MCM6 geeni 13. intronis suurendab laktaasi geeni ekspressiooni. Peamise alleeli C kandjaid iseloomustab laktaasi tase täiskasvanueas, st laktaasi puudus. Vastupidi, alaealise T alleeli kandjad võivad imenduda laktoosi ja see võime ei kaota aja jooksul.

    Laktoosi talumatus on kõige tavalisem Põhja-Ameerikas, Aafrikas ja Kagu-Aasias (C-alleeli esinemissagedus jõuab 100% -ni, võrreldes Euroopas umbes 48% -ga).

    MSM6 geeni C (-13910) T-markeri genotüübi andmed aitavad arstil valida madala laktoosisisaldusega dieedi või selle puudumist täiskasvanud patsientidel, vältida seedetrakti häireid lastel ja hinnata osteoporoosi tekke riski naistel menopausi ajal.

    Tulemuste tõlgendamine

    • C / C on genotüüp, mis on täiskasvanutega seotud laktoositalumatusega.
    • C / T on genotüüp, mis on seotud muutuva laktaasi aktiivsusega. Sekundaarse laktaasi puudulikkuse tekkimise oht.
    • T / T on genotüüp, mis on täiskasvanutega hästi talutav laktoosiga.

    Tulemused tuleb tõlgendada arsti koos teiste geneetiliste, ajalugu, kliinilised ja laboratoorsed andmeid.

    Uuring on kompleksis soovitatav:

    Olulised märkused

    Selle markeri jaoks pole mõistet "norm" ja "patoloogia", kuna uuritakse geeni polümorfismi.

    Kirjandus

    • Olds, L. C., Sibley, E. Regulatiivse elemendi laktaasi püsivus. Hum Molec. Genet 12: 2333-2340, 2003. [PMID: 12915462]

    Ss genotüüp mis see on?

    A.O. RUBANENKO, Yu.V. SCHUKIN

    Samara Riiklik meditsiinikeskus, 443099, Samara, ul. Chapaevskaya, 89

    Anatoli Rubanenko - meditsiiniteaduste kandidaat, propedeutilise ravi osakonna assistent, tel. + 7-927-201-09-44, e-post: [email protected]

    Jury Vladimirovich Schukin - MD, propedeutilise ravi osakonna juhataja, tel. + 7-927-262-09-03, e-post: [email protected]

    Artikkel on uuritud VKORC1 geeni geneetiliste C 1173T polümorfismide seost ja hemostaasi indikaatoreid püsiva kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Uuring hõlmas 182 südame isheemiatõvega patsienti ja kodade virvendusarütmia püsivat vormi, keskmine vanus oli 64 ± 9,8 aastat. Uurimus näitab, et patsiendid püsiva kodade virvenduse esinemine CC genotüübiga VKORC1 geeni seostatakse suurenenud tasemed trombiini aktiveeritava fibrinolüüsiinhibiitor üle 205% ja lahustuvad fibriini monomeeri kompleksid üle 10 mg%.

    Märksõnad: geneetilised polümorfismid, vitamiin K subühik 1 epoksü reduktaas, hemostaas, trombiini aktiveeritud fibrinolüüsi inhibiitor, kodade virvendusarütmia.

    A.O. RUBANENKO, YU.V. Schukin

    Samara Riiklik meditsiinikeskus, Chapaevskaya 89, Samara, Venemaa, 443099

    VKORC1 CC genotüüp on seotud kodade virvenduse patsientide koagulatsiooni koagulatsiooniga

    Rubanenko A.O. - Cand. Med. Sc., Propaedeutiline ravi osakonna assistent, tel. + 7-927-201-09-44, e-post: [email protected]

    Schukin Yu.V. - D. Med. Sc., Propaedeutiline ravi osakonna juhataja, tel. + 7-927-262-09-03, e-post: [email protected]

    See artikkel on ülevaade püsiva kodade virvendusarütmiaga patsientide üldsuse avaliku poliitika kohta. Koronaarset südamehaigust ja püsivat kodade virvendusarütmust oli 182 patsienti; keskmine vanus oli 64 ± 9,8 aastat. Uuring näitas, et aktiveeritava fibrinolüüsi inhibiitori genotüüp on üle 205% ja see on ka lahustuv.

    Märksõnad: geneetilised polümorfismid, K-vitamiini epoksü-reduktaasi kompleks, subühik 1 (VKORC1), hemostaas, trombiini aktiveeritav fibrinolüüsi inhibiitor (TAFI), kodade fibrillatsioon.

    Kardioloogiline fibrillatsioon on kliinilises praktikas kõige tavalisemate arütmiate seas, kuid sellega seostatakse isheemilise insuldi tekkimise riski viiekordset suurenemist [1]. Enamikel juhtudel on selle tüsistuse tekkimine seotud trombi moodustumisega vasakpoolsel eesrindlastikus (ULP) koos järgneva trombembooliaga ajuarterites. Vere staasi ja endoteliaalse düsfunktsiooni korral on trombi kujunemisel SFM-is olulised koagulatsiooni kaskaadi aktiveerimine ja vere fibrinolüütilise süsteemi aktiivsuse vähenemine [2-4]. Praegu on suurt tähelepanu pööratud paljude geneetiliste polümorfismide rolli uurimisele tromboosi ja trombemboolia kujunemisel. Praeguseks on tõestatud varfariini annuse valikul subühiku 1 geeni vitamiini K epoksü-reduktaasi (VKORC1) erinevate polümorfismide roll [1, 5, 6]. Uuringu eesmärk on hinnata seoseid VKORC1 C1173T geneetiliste polümorfismide ja hemostaasi indikaatorite vahel püsiva kodade virvendusarütmiaga patsientidel.

    Uurimismeetodid

    Uuringus osales 182 südame isheemiatõve ja püsiva kodade virvälbeerimisega patsienti, kes allkirjastas teadusliku nõusoleku protokolli, et osaleda uuringus, keskmine vanus oli 64 ± 9,8 aastat. Kõik patsiendid olid jagatud kolme gruppi: 1. rühma koosnes 50 patsienti CC genotüübiga geeni VKORC1 C1173T, 2. - 102 patsienti genotüübiga CT geeni VKORC1 C1173T, 3. - 30 patsienti TT genotüübiga S1173T VKORC1 geen. Kõikide rühmade patsiendid olid soo, vanuse, kaasuvate haiguste, nagu müokardi infarkti ja insuldi, suhkurtõve, arteriaalse hüpertensiooni ja keskmise skoori CHA skaalal2DS2VASC. Meie uurimuses saadud VKORC1 C1173T geeni genotüüpide sagedusjaotus ei erinenud oluliselt Hardy-Weinbergi seaduse järgi (tabel 1) toodud teoreetilist jaotust.

    Tabel 1.

    Kindla genotüüpide sagedusjaotuse vastavus kodade virvendusarütmiaga patsientidele eeldatavalt arvutatud vastavalt Hardy-Weinbergi seadusele

    Kõigil patsientidel uuriti hemostaasi indikaatoreid - trombiini aktiveeritud fibrinolüüsi inhibiitorit (ATIF), fibrinogeeni, antitrombiini, lahustuvaid fibriinmonomeeri komplekse (SFMK).

    Tulemuste statistiline töötlemine viidi läbi, kasutades tarkvarapaketti Statistica 6.1 (StatSoft inc). Kvantitatiivsed näitajad esitati kui keskmised väärtused (M) ja standardhälbed (δ). Iseseisvate rühmade vaheliste erinevuste olulisuse hindamine viidi läbi vastavalt Mann-Whitney U-testile. Uuringus sisalduvate näitajate koefitsientide suhte arvutamisel kasutati logistilise regressiooni analüüsi.

    Tulemused

    Esimese rühma patsientidel oli ATIF tase normaalsetest väärtustest ja oli vastavalt 53% ja 51% suurem võrreldes teise ja kolmanda rühma patsientidega (p **

    Hiljem ühendati teise ja kolmanda rühma patsiendid, et saada diferentseeruv sõltuv muutuja, et määrata kindlaks ülalnimetatud näitajate koefitsentide suhe. Seega, ühe faktori regressioonianalüüsi läbiviimisel leiti, et patsientidel, kellel oli VKORC1 genotüübi CC-i olemasolu, oli tõenäosuse suhe ATIF-i tasemega üle 205% 1,3 (95% CI 1,1-1,7; p = 0,03); ja PFMC tasemel üle 10 mg% - 1,2 (95% CI 1,02-1,5; p = 0,02) (joonis 1).

    Joonis 1. ATIF-i ja FPCM-i taseme suurendamise võimaluste suhe VKORC1 geeni CC-genotüübiga patsientidel

    Tulemuste arutamine

    Uuringus leiti märkimisväärne seos VKORC1 C1173T geeni CC genotüübi esinemise ja ATIFi taseme tõusu vahel 205% ja FCMK sisalduse üle 10 mg%. Seega on VKORC1 geeni SS-genotüübiga patsientidel eeldatavalt üle 205% -lise ATIF-i taseme tõus 1,3 korda sagedamini ja FSC-sisaldus üle 10 mg% peaks olema 1,2 korda sagedam kui patsientidel, kellel on selle geeni teised genotüübid.

    Juuresolekul CC genotüübiga geeni VKORC1 S1173T põhjustab kõrgema kontsentratsiooniga ensüüm rakus ja suurendada hemostaatiliste süsteemi aktiivsust tõttu kiiremat tootmist vitamiin K sõltuvate hüübimisfaktorite võrreldes genotüüpide CT ja TT, mis ilmselt kaasa rohkem väljendunud aktiveerimise kaskaadi fibrinolüütilise süsteemi aktiivsuse koagulatsioon ja vähenemine neil patsientidel. Samal ajal on kirjanduse andmed kodade virvendusarütmiaga patsientidel VKORC1 geeni mõju võimalike mehhanismide kohta hemostaatilises süsteemis praktiliselt puudulikud.

    Järeldused

    Patsientidel, kellel on püsiv kodade virvenduse esinemine CC genotüübiga VKORC1 geeni seostatakse suurenenud tasemed trombiini aktiveeritava fibrinolüüsiinhibiitor üle 205% ja lahustuvad fibriini monomeeri kompleksid üle 10 mg%.

    Geneetiline polümorfism geeni IL-28B kui PVT edukuse ennustaja. :: RUDNi sisehaiguste kliinik

    Simankova TV, Garmash I.V., Arisheva OS, Manukhina N.V.

    Rauta teaduskonna teaduskond, RUDNi ülikool, Moskva

    Viiruse hepatiit C (HCV) on nakkushaigus, mis on sotsiaalse tähtsusega ja on üks peamistest kroonilise maksahaiguse põhjustest. WHO hinnangul on C-hepatiidi kaudu nakatunud 170 miljonit inimest või 3 protsenti maailma elanikkonnast. Igal aastal registreeritakse 3-4 miljonit uut infektsiooni. Praegu on krooniline C-hepatiit ravitav haigus. Kuid hoolimata sellest, WHO nimetab infektsiooni "ajapommi" selle laialdase leviku ja tõsiste, mõnikord eluohtlike komplikatsioonide tõttu. Kroonilise C-hepatiidiga patsiente loetakse maksahaiguse (sealhulgas maksa tsirroos, mis vajab transplantatsiooni) ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke riskigruppi, mida iseloomustab 5-aastase elulemuse väike (vähem kui 5%). Hepatiit C (hepatotsellulaarne kartsinoom, maksapuudulikkus) komplikatsioonidest sureb igal aastal rohkem kui 365 tuhat inimest [1,4].

    Krooniline HCV-infektsioon vähendab tööviljakust, suurendab tõsise depressiooni ohtu, suurendab arstiabi vahendite kasutamist ja suurendab suremust. Analüüs 17000 kindlustus juhtudel näitas, et patsientidel hepatiit C võrreldes nakatumata risk haigestuda depressiooni üle 2 korda, hepatotsellulaarne kartsinoom - 25 korda, vajadust maksasiirikute - 60 korda, tsirroos - 80 korda [5].

    Hoolimata vajadusest ravida viirushepatiiti C valdav enamus juhtudel on teraapia kättesaadavust praegu piiravad mitmed tegurid: rangelt ravi valik, sest pegüleeritud interferooni ja ribaviriini kasutamisel on palju vastunäidustusi, tõsiste kõrvaltoimete esinemine ja, mis kõige tähtsam, ravi maksumus. Pegintroni patendikaitse Ameerika Ühendriikides ulatub 2016. aastani, "Pegasisa" - kuni 2017. aastani, mis toob kaasa ravi kõrge taseme. 48-nädalane ravi peginterferooni ja ribaviriiniga Ameerika Ühendriikides maksab rohkem kui 30 000 dollarit dollarit, välja arvatud laboratoorsete testide maksumus, samuti kõrvaltoimete tekkimise tõttu täiendav ravi. Euroopas 2005. aasta alguses Prantsusmaal, Rootsis, Saksamaal, Hollandis, Tšehhi Vabariigis oli raviga kaetud inimeste osakaal 10% nakatunud koguarvust; Türgis, Rumeenias, Poolas, Kreekas ja Venemaal said vähem kui 2% viirushepatiidi C patsientidest viirusevastase ravi [6]. Ja kui Euroopas suureneb ravitud patsientide arv aastas, siis Venemaal on need arvud masendav.

    Praegu peetakse "kullastandardiks" pegüleeritud interferoon alfa ravimite ja ribaviriini kombinatsioonravi püsivat viroloogilist ravivastust keskmiselt 50-60% -l patsientidest, kellel on krooniline hepatiit C (40-50% 1 genotüübi, 70 -80% - nakkusega 2, 3 HCV genotüüpidega) [2] Joonis 1.

    Joon. 1 SVR-i saavutamise sagedus kroonilise hepatiit C kombineeritud ravis pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga sõltuvalt HCV genotüübist

    Individuaalne lähenemisviis ravile (ravimite optimaalse annuse ja ravi kestuse valik sõltuvalt prognostilisest faktorist), patsiendi ravivastuse suurenemine, kõrvaltoimete õigeaegne ennetamine ja korrigeerimine võimaldavad ravi efektiivsust tõsta, kuid üldiselt on peaaegu 40% viirusevastast ravi ebatõhus [2].

    Seega on vajadus parandada viirusevastase ravi efektiivsust, ohutust, talutavust ja kättesaadavust eelkõige järgmiste patsientide puhul:

    - kusjuures alfainterferooni ja / või ribaviriini kasutamisel on vastunäidustatud

    - alfa-interferooni vähene taluvus

    - genotüübi 1 ja kõrge viiruse koormusega

    - maksa dekompensatsiooniga maksatsirroosiga

    - infektsiooni taastekke pärast maksa siirdamist,

    - HIV-nakkuse ja HBV-koinfektsiooniga

    - TT / TS geeni IL-28B (PNP rs12979860) ja TG / GG (PNP rs8099917) geneetilise polümorfismiga [2].

    Praegused lähenemisviisid viirushepatiidi C raviks

    Praeguseks on peamise kroonilise C-hepatiidi raviks pegüleeritud interferooni ja ribaviriini kombinatsioon. Kuid interferoonravi paljudel patsientidel on ebaefektiivne või seostub paljude tõsiste kõrvaltoimetega. Uuemad teaduslikud arengud on viinud arengut kümneid uusi ravimeid, mis on C-hepatiidiga märkimisväärsel arvul uusi ühendeid, millel on erinev toimemehhanism (immunomodulaatorid ravivaktsiinides uued interferooni molekulile, viiruse replikatsiooni inhibiitorid, blokaatorid viiruse tungimine rakk), või on väljatöötamisel või läbima ulatuslikke kliinilisi uuringuid [7,8].

    Eriti huvipakkuvad on viirusevastased ravimid, millel on otsene toime, mis pärsivad või blokeerivad viiruse replikatsiooni peamist rakusisest staadiumi, eriti proteaasi inhibiitoreid ja polümeraasi viirusi. Usutakse, et proteaasi inhibiitorid NS3 / 4a blokeerivad viiruse polüproteiini lõhustumist erinevateks struktuurseteks komponentideks ja NS5B polümeraasi inhibiitorid häirivad viirusliku RNA sünteesi [2].

    Kaks strateegiat kroonilise hepatiit C põhitöötluse ajakohastamiseks on arutletud: ühe või kahe otsese viirusevastase ravimi lisamine pegüleeritud interferooni ja ribaviriini standardsele kuni tänapäevasele ravile või ainult otseste suukaudsete ravimite kombinatsiooni kasutamine C-hepatiidi viiruse allasurumiseks selle elutsükli erinevatel etappidel. Viimast lähenemisviisi kasutatakse edukalt HIV-nakkuse kontrollimiseks (aga mitte raviks). Kolmekordne ravi (otsese toimeainega pluss standardteraapia) näib olevat efektiivsem võrreldes sellega, ilma et see sisaldaks otsese toimega ravimeid ja vähendaks ravi kestust. Kuid kolmikravi puhul on mitmeid puudusi, näiteks kõrvaltoimete arvu suurendamine ja ravi maksumuse suurendamine. On teada, et standardteraapia, sealhulgas pegüleeritud interferoon ja ribaviriin, koos viirusevastase toimega on immunoloogilise toime tõttu organismi immuunvastuse moduleerimisele ja viirusega nakatunud rakkude hävitamisele. Otsese toimega ravimid suudavad pärssida viiruse replikatsiooni, kuid praegu ei tea keegi, kas vahetu toimega kombineeritud ravi otsese toimega ravimitega võib anda peginterferoonile sarnase immunoloogilise toime. Uuringu tulemused, milles hinnatakse erinevate kroonilise hepatiit C ravirežiimide mõju, sealhulgas need, mis ei sisalda pegüleeritud interferooni, on eeldatud 2012. aastal [9,10,11].

    Ravimresistentsuse tõttu saab otsese toimega ravimite tõhusust märkimisväärselt piirata. Selle põhjuseks on mutatsioonide ilmnemine viiruse replikatsiooni protsessis. Resistentsust võib täheldada ühe või mitme klassi otseselt toimivate ravimite suhtes, isegi üksikisikute puhul, kes pole neid kunagi varem saanud. Paljudel juhtudel ilmnesid kliiniliste uuringute käigus otseselt ravimiresistentsust põhjustavad geneetilised mutatsioonid, isegi kui peginterferooni ja ribaviriini kasutati otseselt toimivat ravimit. Näiteks positsioonis A156 või R155 esinevad mutatsioonid annavad HCV vastupanu peaaegu kõikidele proteaasi inhibiitoritele [9,10,11].

    Viiruse hepatiidi C ravitulemuste prognoosimine

    Lisaks viiruse genotüübile tuvastatakse mitmeid tegureid, mis mõjutavad viirusevastase ravi efektiivsust. See host tegurid (vanus, rass, kehakaal, raskusest maksafibroosiga, juuresolekul kaasuvaid haigusi eriti suhkurtõve või insuliiniresistentsuse, geneetilise polümorfismi IL-28B, patsiendi nõusolek raviga) ja viirusliku tegurid (algtase vireemia ja selle dünaamikat ajal ravi, hepatiit C viiruse genotüüp) [7,10] Tab. 1

    Tab. 1. Standardsest (Peginterferoon kombinatsioonis Ribaviriiniga) ja kroonilise viirusliku hepatiidi C viirusevastase ravi reageerimine.

    Prognoositegur

    Soodusväärtus

    Kõrvaltoime

    Hepatiit C viiruse genotüüp

    (eriti diabeet, insuliiniresistentsus)

    HCV RNA> 400000 RÜ / ml

    Varasema viroloogilise ravivastuse (PIR) olemasolu, püsiv viroloogiline ravivastus (SVR)

    HTP piisav kestus

    HTPga seotud kõrvaltoimete õigeaegne korrigeerimine

    Patsiendi kohus ravi

    -polünukleotiidjärjestus rs12979860

    - polünukleotiidjärjestus rs8099917;

    Sellise ennustava faktori kui IL-28B geneetilise polümorfismi rolli, mis on sihipärase uuringu objekt, tuleks kaaluda üksikasjalikumalt. Lähitulevikus on tõenäoline, et IL-28B polümorfismi andmete kasutamine on väga oluline HCV ravimise strateegia valimisel, eriti uute ravimeetodite kontekstis, kasutades otsese viirusevastase toimega ravimeid.

    Geeni polümorfismi avastamine IL-28B

    On hästi teada, et geeni struktuuride mitmesugused geneetilised variatsioonid mõjutavad teatud haiguse ilmnemist, liikumisi ja vastuvõtlikkust. Et otsida lihtsaid nukleotiidide polümorfisme (PNPs), mis on seotud teatud haiguste arenguga või nende kliiniliste ilmingute erinevustega, viiakse läbi täis-genoomi seose uuringud (genoom-wideassociationstudies - GWAS). Selliste uuringute tulemuste põhjal luuakse haiguse ja selle manifestatsioonide (fenotüüp) eest vastutavate kõige levinumate haplotüüpide (PNP-d, mis esinevad enam kui 5% elanikkonnast) andmebaasid. Üle kümne aasta jooksul on otsitud geneetilisi tegureid, mis määravad kindlaks kroonilise C-hepatiidiga patsientide spontaanse või ravi poolt põhjustatud HCV infektsiooni kliirensi [3, 13, 14].

    2009. aastal identifitseeris D. Ge ja tema kaasautorid kromosoomi 19 lihtsa nukleotiidjärjestuse IL-28B geeni 3 kilobaaste vahelisel kaugusel, mis lokaliseerumise arvutamisel oli rs12979860. Sõltuvalt selle lookuse nukleotiidist eraldati 2 alleeli: rs12979860 C (tsütosiin) ja rs12979860 T (tümiin). Alleede kombinatsiooni põhjal on IL-28B genotüübi kolm varianti: CC, CT ja TT. Sõltuvalt esinemissagedusest populatsioonis on rs12979860 C alleelid suured, st on sagedasemad ja rs12979860 T alleelid on väikesed [3, 16].

    Esimesed uuringud IL-28B polümorfismi kohta, mille tulemusi avaldasid Genoomi teadlaste ühendus, viidi läbi ainult HCV genotüübiga patsientide rühmas. Seejärel lisati IDEAL uuringusse enamik neist patsientidest, kellest veerand oli kas afroameeriklased või hispaanlased. Üldiselt oli CC-genotüübiga patsientidel SVR-i kiirus võrreldes TT genotüübiga patsientidega 2 korda kõrgem. See sõltuvus leiti erinevates etnilistes rühmitustes, hoolimata ravivastusest (joonis 2). SS genotüüp osutus SVR-i tugevaks ennustajaks, vaatamata viiruse koormusele, fibroosi ja etnilise päritolu staadiumile. Varasemad leiud kinnitasid täiendavaid uuringuid, milles osalesid Euroopa ja Ameerika patsientide kohordid. T-alleeli esinemine oli ravi ebaõnnestumise prognostiline tegur [3, 17, 18, 19].

    Lisaks 2009. aastal, Y. Tanaka et al uuringus Aasia kohordi patsiendid genotüübiga 1 HCV leitud kromosoomi 19 paigale IL-28B geeni lisa polünukleotiidjärjestus rs8099917 seas alleelide milles T alleeliga ujuvaks ja G alleeli - väikeseks. Selle uuringu tulemusena leiti, et läbi viidud HTP-ga oli TT genotüübiga patsientidel võrreldes GT ja GG genotüüpidega suurem. GT ja GG genotüüpide puhul ei vastanud PVT-d 82% -l ja 100% -l patsientidest. Seega oli rs8099917 G alleeli esinemine 1 HCV genotüübiga põhjustatud kroonilise hepatiit C raviks ebasoodne [17, 18].

    Joon. 2 SVR sagedus sõltuvalt IL-28B geeni polümorfismist erinevates etnilistes rühmades [16, 19]

    2010. aastal tegi S.Li ja kaasautorid 2009. aastal läbi viidud 7 uuringu metaanalüüsi, milles osales 4791 kroonilise C-hepatiidi patsienti. Saadud andmed võimaldasid kinnitada SVR-i seost erinevate IL-28B geeni polümorfismidega. Parimaks vastuseks teostatud võrdluse genotüüpide rs12979860 rs12979860 CT ja TT (SVR temperatuuril 32,0% ja 23 vaadeldud viirusevastase ravi korral CC genotüübiga rs12979860 (PVR 70,5%) ja rs8099917 TT (SVR temperatuuril 73,0%), 3%) ja rs8099917 GT ja GG genotüübid (SVR vastavalt 35,8% ja 32,5%). Joonis fig.

    Leiutise autorid on leidnud, et kandja T alleeli G alleeli rs12979860 ja rs8099917, riskifaktoriks halb tulemus HTP on suurem väärtus kui "kaitsev" vara rs12979860 C alleel ja T alleeli rs8099917. Seega määramiseks geeni polümorfismi IL-28B giving ennustada tõenäosust saavutada SVR tundlikkusega 65% ja spetsiifilisus 78% LDPE rs12979860 ja tundlikkusega 57% ja spetsiifilisus 63% LDPE rs8099917 [16, 18, 21].

    Joon. 3 SVR saavutamise sagedus sõltuvalt PNP-i IL-28V geeni polümorfismidest rs12979860, rs8099917

    Epidemioloogia

    Erinevate etniliste rühmade seas on alleelide jaotumine erinev. D. Thomas et al., (2009), mis põhineb suurel populatsiooniuuringul, kus osales üle maailma enam kui 2000 erinevatest maailma piirkondadest pärit patsienti, järeldati, et alleeli C esineb sageli Ida-Aasia esindajates, veidi vähem Euroopas, Kesk-ja Lõuna-Ameerikas, ja kõige vähem Aafrikas. Seega, soodsa alleeli C esinemise sageduse erinevusi saab seletada erinevuse sagedusega SVR vahel Aafrika ameeriklaste ja Euroopa patsientide vahel [19, 20]. 4

    Joon. 4 Geeni IL-28B geneetiliste variatsioonide esinemissagedus erinevates etnilistes rühmades

    IL-28B geeni polümorfism ja viiruslik hepatiit C genotüüp

    Geneetiliste variatsioonide kindlaksmääramine on HCV genotüübi 1 patsientide jaoks kõige väärtuslikum, arvestades madalaima vastuse määra standardse viirusevastase raviga. Selle põhjal on suurem osa IL-28 V geneetilisest polümorfismist pärinevatest uuringutest HCV genotüübi 1 patsiente. Vastupidiselt andmetele IL-28B polümorfismi mõju kohta viirusevastase ravi efektiivsusele 1. genotüübiga patsientidel, on IL-28B ennustaja roll genotüüp 2 või 3 patsientidel vastuoluline. Läbi viidud uuringutes ei ilmnenud genotüüpide 2 ja 3 patsientide IL-28B polümorfismi ja SVR-i vahel selget seost, erinevalt genotüübiga 1 patsientidest [21].

    IL-28V geeni polümorfism ja varane viroloogiline vastus (RVO)

    Kõige olulisem prognostiline faktor viirusevastase ravi käigus on HCV RNA seerumitaseme muutus. Varase viroloogilise ravivastuse (RVO) esinemine ennustab SVR saavutamist 90% HCV genotüübi 1 patsientidel. Vastupidi, RVO puudumine on peaaegu 100% juhtudest negatiivne ennustaja SVR-i suhtes. Paljud dokumendid näitasid ka IL-28B polümorfismi rolli nende parameetrite ennustamisel. Uuringud varajase viirusekineetika hindamise kohta ravi ajal on näidanud, et SS-ga patsientidel toimub HCV RNA taseme langus veres palju kiiremini. Lisaks on RVO saavutamine tihedalt seotud IL-28B polümorfismiga, sõltumata patsientide rahvusest [19].

    IL-28V geeni polümorfism ja spontaanne viroloogiline eliminatsioon

    Märgitakse, et alleeli C esinemine on 1 HCV genotüübiga patsientidel harvem. Teadlased on väitnud, et C-alleeli esinemine võib olla seotud spontaanse taastumisega. Sama järeldus tehti ka suuremahulise uuringu põhjal, milles osales üle 1000 inimese, kus spontaanse taastumise esinemissagedus oli kõrgem SS-genotüübiga patsientidel kui CT ja TT genotüüpidega patsientidel. Lisaks on valgete ja mustade võistluste vahel tugev seos CC genotüübi ja spontaanse kliirensi vahel [22].

    D. Grebely ja tema kolleegid hindasid 2010. aastal IL-28B geneetilise polümorfismi rolli spontaanse ja ravi poolt põhjustatud HCV kliirensi suhtes. Uuring hõlmas 163 kroonilise hepatiit C patsienti. 132 patsiendist ei võetud HTP-d. Esialgu uuriti spontaanse kliirensi võimalust ilma IL-28B genotüpiseerimiseta. Spontaanset eliminatsiooni täheldati 23% -l juhtudest (30-l 132-st patsiendist). Pärast rs8099917 genotüpiseerimist tuvastati spontaanset kliirensit GG, GT ja TT genotüüpidega 0%, 11% ja 32% patsientidel. Patsientidel, kes säilitasid ravivastuse, saavutati SVR võrreldes TT genotüübiga (62%), GG / GT genotüübiga (64%). Seega sai spontaanse taastumise ainus ennustaja rs8099917 TT genotüüp. On oluline märkida, et selles uuringus leiti IL-28B polümorfismi seost spontaanse kliirensiga, mitte viirusevastase ravi poolt indutseeritud taastumisega. Rs8099917 GG genotüüpide või rs8099917 GT-ga patsientidel, arvestades spontaanset kliirensit vähese tõenäosusega, on enne kliiniliste ilmingute ilmnemist ette nähtud viirusevastane ravi [26].

    IL-28V geeni polümorfism ja viirusliku hepatiidi C kolmikravi

    Praegu on käimas mitmed uuringud, mille abil hinnata kolmikravi efektiivsust koos ühe HCV proteaasi inhibiitori (telapreviiri või bocepreviiri) lisamisega võrreldes pegüleeritud interferooni ja ribaviriini standardraviga. Uuringusse kaasatud mõnede patsientide prognostilised tegurid määratakse kindlaks IL-28B genotüüp.

    ADVANCE uuringus said HCV genotüübi 1ga patsiendid 8... 12 nädala jooksul telapreviiri kombinatsiooni pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga ja seejärel 24 või 48 nädala jooksul kombineeritud ravi pegüleeritud interferooniga ja ribaviriiniga. Kolmikravi saavatel SS-i genotüüpidega 90% -l patsientidest saavutati SVR ja 78% -l neist oli võimalus vähendada ravi kestust kuni 24 nädalat. Need tulemused olid võrreldavad SVR-iga 64-l juhtudel standardse PVT-ga koos pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga 48 nädala jooksul [23].

    REALIZE uuringu 3. faasi sisaldasid patsiendid, kes ei reageerinud standardravile ja korduvalt infektsiooniga patsientidele pärast HTT-d. Sellel patsientide rühmal vähenes SS genotüübi vedu 18% -ni ja ST-i genotüübi veo ulatus 63% -ni. Telapreviiriga kolmikravi teostati vastavalt ADVANCE-uuringule sarnase skeemi järgi. Kolmekordse ravi saavate patsientide rühmas oli SVR esinemissagedus kontrollrühma suhtes 3 korda suurem, sealhulgas patsientidel, kes said kombineeritud ravi pegüleeritud interferooniga ja ribaviriiniga [24].

    Efektiivsust kolmikraviga lehe botseprivira patsientidel viirushepatiit C määrati uuringute SPRINT-2 (rühm varem ravimata patsientidel) ja reageerida-2 (patsientide rühma, mis ei vastanud eelnevalt läbiviidud ravi). Mõlemas uuringus teostati võrdlusrühmas standardne PVT koos pegüleeritud interferooni ja ribaviriini. Põhigruppides lisati bocepreviiri standardreaktsiooni 4 nädala jooksul 24 (SPRINT-2), 32 või 44 nädala jooksul (RESPOND-2). HCV replikatsiooni puudumisel 24 nädala jooksul lõpetati ravi. CC genotüübiga patsientidel said 90% (SPRINT-2) ja 80% (RESPOND-2) 24-nädalase PVT-ga patsiendid. Samal ajal saavutati varem ravita patsientidel, kellel oli genotüübi SS SVO, 78-82%, hoolimata raviviisist. Varem ravimata patsientidel, kellel oli T-alleel, aga ka patsientidel, kes ei olnud eelnevalt HTP-le reageerinud, saavutati kolmekordse raviga keskmiselt 2-2,5 korda sagedamini kui standardraviga [25].

    Seega, uuringutes, milles osalesid telapreviiri ja bocepreviiri osana kolmekomponendist ravist, oli IL-28B genotüüp tugev SVR-i ennustaja patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud viirusevastast ravi, ja standardreageerimiseta patsientidel, kes ei vastanud.

    IL-28B geeni polümorfism ja kroonilise hepatiit C ravistrateegia

    IL-28B polümorfism on viirusevastase ravi efektiivsuse ennustaja, sõltumata teistest prognostilisest faktorist, sealhulgas etnilisest päritolust, fibroosi staadiumist, soost, viiruskoormusest. IL-28B genotüüp on isoleeritud korral üsna tundlik ja spetsiifiline SVR-i suhtes. IL-28B genotüübi määramine koos kliiniliste ennustajatega võib märkimisväärselt kaasa aidata patsiendi võimele reageerida viirusevastasele ravile. Samuti võib IL-28B mängida olulist rolli nende inimeste valimisel, keda saab ravida lühemate HTP-kursustega.

    Nüüd on saadaval otsesed viirusevastased ravimid kroonilise viirusliku hepatiidi C raviks. IL-28B genotüüp võib mängida tähtsat rolli viirusevastaste ravimite viirusevastase ravirežiimi lisamise vajaduse kindlakstegemisel või standardse raviskeemi kasutamise otstarbekuses. Üldiselt peaks IL-28B olema üks teguritest, mis määravad individuaalse lähenemise HCV raviks. Käimasolevad ja kavandatud kliinilised uuringud mõjutavad veelgi IL-28B geneetilist polümorfismi PVT efektiivsuse suhtes, mis mõjutab oluliselt HCV ravimise strateegiat, eriti otsese viirusevastase toimega ravimite kasutuselevõtu kontekstis.

    # 2447, interleukiin 28 beeta-IL28B, genotüpiseerimine

    1. Haiguse tulemuse prognoosimine ja ravivastus.
    2. Valik standardse ja pegüleeritud interferooni kombinatsioonis ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks.
    3. Valik taktikat "ootab kättesaadavust kolmikraviga sealhulgas HCV proteaasi inhibiitorid" Standardi raviskeemi või raviks kaksikteraapiat interferooni kombinatsioonis ribaviriiniga patsientidele lisafaktorite c (va maksafibroosiks), vähendab tõenäosust tahkestamisained olemasolevat standardit viirusevastase ravi.

    Uurimistulemuste tõlgendamine sisaldab teavet raviarsti kohta ja ei ole diagnoos. Käesolevas jaotises esitatud teavet ei saa kasutada enesediagnostika ja enesehoolduse jaoks. Arst teeb täpset diagnoosi, kasutades nii uuringu tulemusi kui ka vajalikku teavet muudest allikatest: anamnees, teiste uuringute tulemused jne.

    Isikliku lähenemisviisi võimalused hepatiit C ravil põhinevad IL-i geeni polümorfse variandi määramisel väljatöötatud geneetilistel testidel

    Vaatamata sellele, et ägeda ja kroonilise C-hepatiidi patogeneesi uuringus on tehtud suuri edusamme, jäävad selle nakkushaiguse diagnoosimise, ennetamise ja ravimise valdkonna paljud lahendamata probleemid [1, 2].

    Vaatamata sellele, et ägeda ja kroonilise C-hepatiidi patogeneesi uuringus on tehtud suuri edusamme, jäävad selle nakkushaiguse diagnoosimise, ennetamise ja ravimise valdkonna paljud lahendamata probleemid [1, 2]. Seni ei töötanud ennetava vaktsiini edasikandumise vältimiseks C-hepatiidi viirus ei ole selget sanatooriumide kriteeriumid on probleem ravi ebaõnnestumise peamine viirusevastaseid ravimeid - interferooni ja ribaviriiniga ning patsientidel ei saavutata viroloogiline vastus ravi ajal pegillirovannym interferoon (PEG-IFN) ja kolmikravi tulemusena saab ribaviriini saavutada vaid 33% juhtudest [3]. Viimastel aastatel on üha enam tähelepanu klinit äratanud võimalusega personaliseeritud lähenemine haiguste raviks, mis põhineb geneetilisi omadusi meest ja ravis viirushepatiit C ja B intensiivselt uuritud geneetiliselt määratud teguritest inimkeha mis määravad eelsoodumuse soodsad või tulemustest viirusevastase ravi (HTP). Aastal 2009 avaldas esimesed tööd näitavad, et kätte klinitsistidel uue geneetiliselt ettemääratud ennustaja tõhususe HTP - versioon üksiku nukleotiidi polümorfismi inimese kodeeriv geen interferoon lambda (IFN-lambda), mis kuulub perekonda tüüp III interferoonid [4-6].

    Üksiku nukleotiidi polümorfismid määravad teatud geenide inimeste erinevused. Üks geen on alleelid ja iga inimese genotüüp moodustatakse emalt ja isalt saadud alleelide kombinatsioonist (iga inimene on selle tunnuse jaoks homosügootne või heterosügootne). Genoomilised variatsioonid võivad põhjustada geeniekspressiooni muutusi, geeniproduktide (valkude) töötlemist või valkude funktsionaalse aktiivsuse kahjustamist. Selleks, et teha kindlaks ühised geneetilised tegurid, mis mõjutavad haiguse kulgu või vastust ravimitele, tehakse suurema populatsiooniga (1500 inimest või rohkem) teatud ühendite uuringuid, mis põhinevad kogu genoomil (genoomidevahelise seostusuuringu - GWAS). On selge, et selliste kliiniliselt oluliste variatsioonide otsimist on võimalik võrrelda nõelte kujutise otsimisega heinakuhis [5, 7].

    Avaldati 2009. aastal avaldatud esimene avaldus (Ge D. et al., Nature) IL-28 V polümorfismi olulisuse kohta püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamisel Peg-IFN-i ja ribaviriiniravi ajal kroonilise hepatiit C-ga (CHC) patsientidel. GWASi tulemuste põhjal 1600 patsiendi kohta viidi läbi geneetiliste assotsiatsioonide võrdlev analüüs, mis hõlmas SVR-i saavutamise sagedust uurimisrühmas. On näidatud, et IL-28B geeni rs12979860 polümorfismil on märkimisväärne mõju SVR sagedusele. Seega patsientide kaukaaslased - kandjaid CC genotüübiga (.. St homosügootsed C alleel) registreeritakse kahekordset erinevust (95% CI 1,8-2,3) määra SVR võrreldes natiivse CT ja TT genotüüpide IL-28B geeni rs12979860 polümorfismist. Sarnane sagedus SVR saavutamiseks olenevalt selle inimese polümorfismi genotüübi variandist leiti nii afroameeriklastel kui ka hispaania päritolu ameeriklastel. Märgitakse, et C-alleeli levimise sagedus on kroonilise C-hepatiidiga patsientidel oluliselt madalam kui samas rahvuslikus kontrollrühmas (terved indiviidid). See viitab C-alleeli seostele, mille HCV spontaanne kliirens on sagedasem [5].

    Rauch A. et al. (2010) ja Thomas D. L. et al. (2009) hindas teise IL-28B polümorfismi variandi, rs8099917, kliinilist tähtsust nii HCV spontaanse elimineerimise kui ka viirusevastase ravi Peg-IFN ja ribaviriini efektiivsuse ennustaja suhtes. IL-28V geeni rs8099917 polümorfismi väiksem g-alleel oli seotud ägeda hepatiidi C üleminekuga CHC-le ja PVT-i ebaefektiivsus HCV genotüübi 1 ja 4 patsientidel [4, 6].

    Seega on IL-28V geeni rs8099917 ja rs12979860 polümorfismi variantidest olulised, et hinnata viiruse spontaanset kõrvaldamist ja PVT mõju.

    On näidatud, et on olemas seos spetsiifilises teostuses polümorfismi IL-28B viirusliku kineetika amid HTP: homosügootide alleelid C polümorfismi rs12979860 ja nakatati genotüübiga 1 või 4 HCV täheldati kiirem vähenemine HCV vireemia taseme esimese 24 tunni jooksul pärast esimest süsti interferooni poolt võrreldes patsientidega - rs12979860 polümorfismi CT ja TT genotüüpide kandjad. Lisaks patsienti genotüübiga 1 HCV ja homosügoodid CC polümorfismi rs12979860 geeni IL-28B oluliselt suurema tõenäosusega saavutada kiire ravivastus - Bwo (38% vs 12%) ja SVR (79% vs 43%) võrreldes natiivse T alleelide polümorfismi. Veel veenvad tõendid selle kohta, et IL-28B polümorfismi mõju SVR-i saavutamisele tekkis varajase viroloogilise ravivastuse (RVO) saavutamisel enamikes patsientidel ka teiste teadlaste poolt [8, 9].

    Kaks muud olulised prognostiliste tegurite, näiteks allikas tase HCV viiruse hulk ja staadiumist maksafibroosiks määramine esialgu HTP ka tähtis arengu SVR patsientidel soodsad ja ebasoodsad ühe rs12979860 polümorfismi IL-28B geeni [8]. See näitab selle geneetilise ennustaja individuaalset prognostilist tähtsust, kui seda kasutatakse isoleeritult, kuna seda faktorit muudavad teised patsiendi omadused (maksafibroosi staadium, esialgse vireemia tase jne).

    Kolmekordse ravi efektiivsuse kliiniliste uuringute kolmas faas subanalüüs, mis sisaldas proteaasi inhibiitoreid, näitas, et IL-28B polümorfismil ei ole olulist rolli SVR-i saavutamisel kolmikravi taustal. Samasugused andmed saadi mitmetes kliinilistes uuringutes uute viirusevastaste ainete lisamisega [10, 11]. Kuid arvestades kõrge hind kolmikraviga kroonilise C-hepatiidi, on olemas lai valik täiendavaid kõrvaltoimeid ravi ajal Peg-IFN pluss ribaviriini ja proteaasi inhibiitorid, tuleb tunnistada, et märkimisväärne osa patsientidest saavad jätkuvalt duaalne skeemi ravi ja variant polümorfismi IL-28B on kõige tähtsamaks teguriks mida tuleb ravivõimaluste ennustajaga arvestada koos teiste patsiendi põhiomadustega.

    Arvestades uuringu asjakohasuse geneetiliselt määratud inimfaktori - reageeringu ennustamiseks HCV patsientidel PVT, kohordi HCV patsiendid ja tervetelt doonoritelt Moskva jaotus teatud geenivarianti polümorfismi IL-28B uuriti elanikkonna ja nende väärtust sagedus SVR taustal koos interferooni ja OEMs ribaviriin.

    Materjalid ja meetodid. Uuringus osales 176 kroonilise hepatiit C-ga patsienti (kõigis neist enne ravi oli HCV RNA detekteeritud veres PCR-meetodil) ja 92 vereannettajat, kellel ei olnud C-hepatiidi viiruse antikehasid veres. Kroonilise hepatiit C patsientide keskmine vanus oli 39,08 ± 1,2 (19 kuni 74 aastat), neist 97 meest ja 79 naist. Uuringus osalenud patsientide veres sisalduvate HCV-de avastamismäär enamuses (46%) oli vahemikus 1 kuni 5 aastat.

    Kõik patsiendid lülitati uuringusse, viidi läbi määramise polümorfismi rs12979860 (genotüüpide inimese CC CT või TT) ja rs8099917 (genotüüpide inimese CT Tg või gg) IL-28B geeni poolt genotüpiseerimismeetodi on modifitseeritud meetod "külgneva sondide" ja geenide üksikute nukleotiidide asenduste tuvastamine. Pärast teadliku nõusoleku allkirjastamist kasutati genoomi DNA eraldamiseks patsiendi vere.

    Genoomse DNA eraldamine, DNA lahjendamine ja pakendamine viidi läbi robot-multifunktsionaalse jaoturiga Biomeck Workstaion 2000 (Beckman Coulter) abil. Eraldatud genoomne DNA valatakse väikestesse plasttorudesse mahuga 200 ui ja säilitatakse külmikus temperatuuril 18-20 ° C. SVR-i esinemist või puudumist kroonilise hepatiit C patsientidel pärast PVT-d hinnati HCV RNA tuvastamisel veres, kasutades PCR-meetodit tundlikkusega 50 RÜ / ml.

    Joon. 1. IL-28V geeni C- ja T-alleelide rs12979860 ja T ja g rs8099917 kombinatsioonide jaotamine kroonilise hepatiit C ja tervete doonoritega patsientidel

    Oma tulemused ja arutelu. Käigus geneetiline analüüs näitas, et üldine kõrvaltoimete genotüüpide inimese CT ja TT polümorfismi rs12979860 ja Tg ja gg polümorfismi rs8099917 geeni IL-28B oli oluliselt kõrgem patsientide hulgas CHC, samas soodsad teostused genotüübid CC polümorfismi rs12979860 ja TT polümorfismi rs12979860 märkimisväärselt sagedamini tervetelt doonoritelt.

    Need tulemused on kooskõlas Thomas DL [4] Tilmann HL [7], kuna see näitab, et patsientidel CHC harva tuvastasime kaitsva genotüüpide CC (rs12979860) ja TT (rs8099917) IL-28B geeni võrreldes tervetelt doonoritelt tingitud ilmselt asjaolu, et selliste genotüüpide olemasoluga patsientidel esineb sagedamini viiruse spontaanne kõrvaldamine ja infektsioon on harvem.

    Uuringusse kaasatud CHC patsientide seas oli geneetilise analüüsi ajal 84 HTP Peg-IFN või standardne INF (St-IFN) kombinatsioonis ribaviriiniga, mille kestus määrati HCV genotüübiga (24 või 48 nädalat). HTP saanud patsientide keskmine vanus oli 38,9 ± 1,4 (24-68 eluaastat), neist 51 meest ja 33 naist. Patsientidel, kellel esines 3. astme maksafibroos, ei võetud arvesse PVT efektiivsuse analüüsi, et välistada selle teguri mõju ravi efektiivsusele, analüüsides geneetiliselt määratud PVT efektiivsuse ennustajaid. 66,7% -l (n = 56) juhtumitest said kroonilise C-hepatiidi põdevad patsiendid HTT Peg-IFN ja ribaviriini (33 kroonilise C-hepatiidiga patsiendil, kes oli nakatunud esimese HCV genotüübiga ja 23 patsiendil nakatunud 2. ja 3. HCV genotüübiga), millest SVR saavutas 18 (54,5%) esimese genotüübi ja 20 (87%) patsienti teiste HCV genotüüpidega. 33,3% (n = 28) said CHC juhtudel saadakse HTP Cm-IFN ja ribaviriini (13 CHC-ga nakatunud patsientide HCV genotüüpi 1 ja 15 HCV-ga nakatunud patsientide teiste HCV genotüüpide), saavutatakse SVR 10 (76, 9%) esimese HCV genotüübiga patsiendid ja 11 (73,3%) HCV genotüüpidega patsiendid.

    Analüüsil sageduse avastamis- rs12979860 polümorfismi variante IL-28B geeni seas HCV-ga nakatunud patsientide HCV genotüüpi 1, kusjuures SVR amid HTP Peg-IFN ribaviriiniga 44,4% (18/08) diagnoositud juhtude soodsa genotüübiga CC 38, 9% (7/18) ebasoodsad CT genotüübid ja 16,7% (3/18) ebasoodsad selle polümorfismi TT genotüübid (joonis 2). HCV-ga nakatunud patsientidel, kellel oli esimene HCV genotüüp koos SVR-ga HTP St-IFN-i ja ribaviriini puhul, oli 80% (8/10) juhtudest soodne SS-genotüüp ja IL-geeni ST-i genotüübi rs12979860 20% (2/10) 2B (joonis 3).

    Analüüsides IL-28B geeni rs8099917 polümorfismi avastamise sagedust esimese HCV genotüübiga nakatunud patsientidel, PVT Peg-IFN-i ja ribaviriini taustal SVR-i saavutamisel oli 61,1% (11/18) TT-i genotüübis 33-l, 3% (6/18) Tg genotüübiga patsientidest, 5,6% (1/18) selle polümorfismi gg genotüübist. Esimese HCV genotüübiga nakatunud patsientide seas HTP St-IF ja ribaviriini SVR saavutamisega leiti 100% -l juhtudest rs8099917 IL-28B polümorfismi soodsast TT genotüübist.

    Võrdlev analüüs ei näidanud mingit olulist erinevust genotüüpide jaotus SNP rs12979860 ja rs8099917 geeni IL-28B CHC ravitud patsientidel Peg-IFN ja rbv saavutamisega SVR aga patsientidel kes paranesid Saadud HTP Cm-IF ja ribaviriini sellised erinevused saadakse ja rs12979860 polümorfismi soodne CC genotüüp oli paranenud tõenäoliselt oluliselt suurem ning IL-28B SVR geeni rs8099917 HTP St-IF-st ja ribaviriin saavutati ainult soodsa TT genotüübi patsientidel.

    Analüüsil rs12979860 polümorfismi avastusmäära IL-28B geeni seas HCV nakatunud patsientide 2., 3. genotüübiga koos SVR amid HTP Peg-IFN ribaviriiniga leiti, et 45% (9/20) juhtudest registreeriti soodsa genotüübiga CC, 50% (10/20) ebasoodsad CT genotüübid ja 5% (1/20) ebasoodsad selle polümorfismi TT genotüübid. Kroonilise C-hepatiidi patsientidest, kes olid nakatunud HCV 2. ja 3. genotüübiga, SVV-ga PVT St-IFN ja ribaviriini taustal, oli 72,7% (8/11) juhtudest soodne CC genotüüp 27,3% -l (3/11 ) ebasoovitav IL-28B geeni rs12979860 polümorfismi genotüüp CT.

    Usaldusväärsus

    Analüüsides sageduse avastamiseks geeni polümorfismi rs8099917 IL-28B patsientide hulgas nakatati 2. ja 3. genotüübiga, et saavutada SVR amid HTP Peg-IFN ja ribaviriini selgus, et soodsa genotüübiga TT täidetud 60% (12/20 ) juhtudel 35% (7/20) Tg genotüübist 5% (1/20) selle polümorfismi gg genotüübist. Patsientide seas nakatunud 2. ja 3. genotüübiga, et saavutada SVR keset HTP Cm-IFN ja ribaviriini soodsad polümorfismi rs8099917 TT genotüübi IL-28B täidetud 90,9% (10/11) juhtudest, samas kahjulik Tg-genotüüp ainult 9,1% (1/11) patsientidest. Seega on patsientidel, kes said St-IFN-i ja ribaviriini, kroonilise hepatiit C-ga patsiente, kes ei olnud nakatunud esimese HCV genotüübiga SVR-i saavutamisel, IL-28B polümorfismi rs12979860 ja rs8099917 polümorfismivariandi suurimat mõju.

    IL-28B geeni rs12979860 polümorfismi uuringus kroonilise C-hepatiidi patsientidega, kes olid nakatunud esimese HCV genotüübiga, ilma PVT Peg-IFN taustal SVR-i saavutamisel ribaviriini 6,7% (1/15) juhtumiga avastati 60% -l (60%) 9/15) ebasoodsad CT genotüübid ja 33,3% (5/15) antud polümorfismi ebasoodsad TT genotüübid (vt joonis 4). Selles rühmas on patsientidel oluliselt rohkem ebasoodsaid genotüüpe (CT ja CT + TT üldiselt) võrreldes IL-28B geeni rs12979860 soodsa CC genotüübiga (p = 0,0019 ja p = 0,00001).

    Seas HCV genotüübi 1 HCV ilma SVR amid HTP Cm-IFN ja ribaviriini 100% juhtudest diagnoositakse CT genotüübiga rs12979860 polümorfismi geeni IL-28B (soodsad SS genotüübiga patsientidel, kes ei ole jõudnud SVR ei ole täidetud).

    Analüüsil sageduse avastamis- polümorfismi rs8099917 geeni IL-28B-nakkusega patsientidel HCV genotüüpi 1, saavutamata SVR taustal HTP Peg-IFN ja ribaviriini leiti, et soodsa genotüübiga TT met võrreldes oluliselt väiksemad ebasoodsa genotüübiga Tg (26,7 %, 4/15 ja 73,3%, 11/15, p = 0,01), joonis. 5

    HCV genotüübi 1 nakkusega patsientidel, ilma St-IFN-i ja ribaviriinita PVT-st jõudmata, leiti IL-28B geeni rs8099917 polümorfismi soodne TT genotüüp 33,3% (1/3) ja 66,7% (2 / 3) oma ebasoodsa Tg genotüübiga, samas kui rs12979860 IL-28B geeni ebasoodne genotüüp ST-i selles patsiendirühmas leiti 100% (3/3) juhtumitest.

    Kuna Peg-IFN-i ja ribaviriini PVT taustal ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes ei vastanud St-IFN-i PVT-le, ei saavutatud statistiliste andmete töötlemist, kuna HCV 2. ja 3. genotüüpidega nakatunud patsientide arv oli väike.

    Kombinatsioon soodsad genotüüpi, nimelt SS ja TT polümorfismi rs12979860 rs8099917 polümorfismi geeni IL-28B (SS-TT genotüüp) esines 36,4% (64/176) HCV patsienti ja 38 patsienti kõigi HCV patsienti, kellele manustati HTP. Selles rühmas saavutas SVR pärast ravi ravi 81,6% (31/38) juhtudest.

    Analüüsides sagedus SVR seas HCV-ga nakatunud patsientide HCV genotüüpi 1 ja olemasolu soodsad CC genotüübiga rs12979860 polümorfismi geeni IL-28B (n = 17) leidsid, et SVR saavutati 88,8% (09/08) juhtudest taustal HTP Peg-IFN ja ribaviriin ja 100% (8/8) HTP St-IFN ja ribaviriini taustal. 19-st kroonilise C-hepatiidiga patsiendist, kes olid nakatunud HCV 2. ja 3. genotüübiga ja IL-28B geeni rs12979860 soodsa SS-i genotüübi esinemisega, võis SVR-i saavutada 81,8% (9/11) PVT Peg-IFN-i ja ribaviriini patsientidel ja 100% (8/8) patsientidest PVT St-IF ja ribaviriini taustal. 29 patsiendist, kes oli nakatunud esimese HCV genotüübiga IL-28B geeni rs12979860 polümorfismi CT ja TT genotüüpide ebasoodsate variantidega, saavutas PVR Peg-IFN ja ribaviriini taustal SVR-i ainult 41,7% (10/24) patsientidest ja 40% (2 / 5) HTP St-IFN ja ribaviriini taustal. 19-st HCV 2. ja 3. genotüübiga nakatunud patsiendist olid IL- 28B geeni rs12979860 polümorfismi jaoks CT ja TT genotüüpide ebasoodsad variandid, neist 91,7% (11/12) patsientidest jõudis Peg-IFN PVT-i taustale SVR-i ja ribaviriin ja 42,9% (3/7) patsiendid saavutasid St-IFN-i ja ribaviriini HTP taustal SVR-i. IL-28B rs12979860 polümorfismi positiivse CC genotüübi ja ebasoovitavate genotüüpide (ST + TT) esinemissageduse võrdlemine SVR-i saavutamisel patsientide rühmas on näidatud joonisel fig. 6

    Joon. 6. SVR-i saavutamise sageduse erinevus rs12979860 polümorfismi CC-i genotüübi soodsa variandi ja IL-28V geeni genotüübi (CT + TT) ebasoodsate variantidega patsientidel pärast PVT Peg-IFN ja St-IFN-i kulgu ribaviriiniga

    Joonisel fig. 6, siis on võimalik teha esialgse järelduse, et patsiendid HCV genotüübiga juuresolekul soodsad rs12979860 polümorfismi geeni IL-28B võivad Ülesande Peg-IFN ja Cm-IFN ribaviiriniga sest nendel patsientidel on suur tõenäosus saavutada SVR. Samal ajal ei erine SVR-i saavutamise sagedus patsientidel, kellel esineb ebasoodsaid rs12979860 genotüüpe, mis on nakatatud esimese HCV genotüübiga nii St-IFNi kui Peg-IFN-i (vastavalt 41,7% ja 40%), kuid erineb nakatunud patsientidel HCV 2. ja 3. genotüübid sõltuvalt saadud HTP-st (Peg-IFN või St-IFN).

    Järeldus See piloot-retrospektiivne uuring kroonilise C-hepatiidiga patsientide suhteliselt väikese rühma kohta näitab esialgseid tulemusi, mis näitavad HTP tagajärjel SVR-i saavutamiseks IL-28B geeni polümorfismi variantide, nii rs12979860 kui rs8099917, olulist tähtsust. On näidatud, et IL-28B geeni nende polümorfismide soodsate alleelide kandjad reageerivad sagedamini nii Peg-IFNi kui ka St-IFN-iga kombinatsioonis ribaviriiniga. Siiski on ilmne, et IL-28B geeni polümorfismi variantide individuaalne prognoositav väärtus ei ole ikka veel kõrge, sest SVR-ga patsientidel on sageli ka rs12979860 ja rs8099917 alleelide ebasoodsate variantidega patsiendid. Täiendavad uuringud selgitavad võimalust kasutada IL-28B geeni polümorfismi kahte varianti kombinatsioonis teiste patsiendifaktoritega (maksafibroos, HCV viiruse koormus, BVO olemasolu või puudumine HTP taustal). Edasised uuringud võimaldavad isoleerida kroonilise C-hepatiidiga patsiente koos erinevate HCV genotüüpidega ja teatud geneetiliselt määratud tegureid, mille St-IFN-i ja ribaviriini retseptsioon ei ole vähem efektiivne kui Peg-IFN ja ribaviriin. Selliste uuringute tulemused vähendavad kroonilise hepatiit C patsientide ravimise majanduslikke kulusid.

    Kirjandus

    1. Ghany M. G., Straderm D. B., Thomas D. L., Seeff L. B. Diagnoos, juhtimis- ja C-hepatiidi raviks: update. Ameerika Maksuhaiguste Uuringute Liit // Hepatoloogia. 2009, Apr; 49 (4): 1335-1374.
    2. Craxi A. et al. EASL kliinilise praktika juhised: hepatiit C viiruse nakkuse juhtimine // J Hepatoloogia. August 2011; 55 (2): 245-64.
    3. McHutchison J. G., Manns M.P., Muir A.J. PROVE3 uurimisrühm. Telapreviir eelnevalt ravitud kroonilise HCV nakkuse kohta // N Engl J. Med. 2010 Apr 8; 362 (14): 1292-1303.
    4. Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P. et al. IL-28B geneetiline varieeruvus ja C-hepatiidi viiruse spontaanne kliirens // Loodus. 2009. Köide 461, nr 7265. Lk 798-801.
    5. Ge, D., Fellay, J., Thompson, A.J. et al. IL28 B geneetiline varieeruvus ennustab C-hepatiidi ravi põhjustatud viiruse kliirensit. Loodus. 2009. Köide 461, 7262. lk 399-401.
    6. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Geneetiline varieeruvus IL28 B seostatakse kroonilise C-hepatiidiga ja ravi korral: Ülegenoomne assotsiatsiooniuuring // gastroenteroloogia. 2010. Vol. 138, No. 4. P. 1338-1345.
    7. Tillmann H. L., Thompson A. J., Patel K. jt. Polümorfism lähedal IL28 B on seotud spontaansete kliirens ägeda C-hepatiidi ja kollatõve // ​​Gastroenteroloogia. 2010 nov; 139 (5): 1586-92.
    8. Stattermayer A. F., Stauber R., Hofer H. jt. Mõju IL28B genotüübi mõju varakult ja püsiva viroloogilise vastuse ravi mittesaanud patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011, aprill; 9 (4): 344-350.
    9. Thompson A. J., Muir A. J., Sulkowski M. S. jt. Interleukiin-28 B polümorfismi parandab viirusliku kineetika ja on tugevaim eeltöötluse ennustaja püsiva viroloogilise vastuse genotüübiga 1 C-hepatiidi viiruse // gastroenteroloogia. 2010 juuli; 139 (1): 120-129.
    10. Morgan T. R., O'Brien T. R. IL28B-genotüüp testimist nüüd ja ajastu otsetoimehüdropressi- viirusevastased ained // Clin Gastroeneterol Hepatol. 2011, aprill; 9 (4): 293-294.
    11. Lange C. M., Zeuzem S. IL28B ühenukleotiidse polümorfismi C-hepatiidi raviks // J Hepatol. 2011, 24. märts. [EPUB enne trükkimist].

    O. Znoiko *, professor
    E. V. Pypkina *
    E. A. Klimova *, professor
    K.R.Dudina *, meditsiiniteaduste kandidaat
    A. N. Kozina *
    D. D. Abramov **
    T. V. Petrova **
    N. P. Blokhina ***, professor
    ND Yushchuk *, MD, professor, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemik

    * MGMSU, ** ZAO NPF DNA-Tekhnologiya, *** GUZ IKB nr 1, Moskva


    Seotud Artiklid Hepatiit