Asunapreviir - C-hepatiidi efektiivne ravi

Share Tweet Pin it

C-hepatiit on raske viirushaigus, mis lõpuks põhjustab maksa tsirroosi või pahaloomulise näärmekoe. Patoloogilise protsessi krooniline kalduvus on tingitud patogeeni iseärasustest. See kuulub RNA-d sisaldavatele viirustele ja on võimeline reproduktsiooni ajal moodustama muteerunud tüved. Kuna nakkuse uute seroloogiliste variantide tekkimine ei põhjusta inimese immuunsust C-hepatiidi vastaseid spetsiifilisi antikehi, ei saa samal ajal efektiivset vaktsiini välja töötada.

Rahvusvaheliste organisatsioonide läbiviidud uuringute tulemuste kohaselt on ligikaudu pool miljard inimest üle kogu maailma nakatunud hepatiit C iga aastaga. Mõned nakatunud ei tunne isegi viiruse nakkust ja haigust, sest hepatiit võib pikka aega kliinilisi tunnuseid puududa.

Patsiendi oodatav eluiga sõltub:

  • laboratoorsetes uuringutes kindlaks tehtud hepatiit C geneetiline tüüp;
  • patsiendi elustiil (alkoholi kuritarvitamine, elukutse);
  • haiguse kestus;
  • ravi.

Suurem osa sõltub patsiendi elukvaliteedist ja kestusest ravitaktikast ja keha ravivastusest. Praeguseks on viirusevastase toimega paljud ravimid, mida kasutatakse hepatiit C korral.

See artikkel sisaldab üksikasjalikku juhist Asunaprevir'i. Lisateavet selle maksumuse kohta ja selle kohta, kus uimastit osta, võite te pidada Venemaa Föderatsiooni ametliku tarnija veebisaidil. Portaal näitab Asunapreviiri hinda, samuti paki kättetoimetamise ja maksmise tingimusi.

Ravimi "Asunapreviir" toime

Ravimi toimeaine stabiilne kontsentratsioon saavutatakse pärast nädala mööduvat asunapreviiri manustamist. Selle imendumine kiireneb, kui te võtate ravimit koos rasvade toitudega, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Ravim eritub seedetraktist (84%) ja vähem kui 1% neerude kaudu.

Asunapreviiri mõjutab otseselt HCV viiruseid ja ei mõjuta muid patogeene. See on ensüümi kompleksi NS3 / 4A inhibiitor, mis vastutab hepatiidi viiruse paljunemiseks vajalike küpsete valkude moodustumise eest.

Paljude uuringute tulemuste põhjal määrati ravimi maksimaalne aktiivsus C-hepatiidi genotüübi 1 põhjustajate tekkeks.

Kasutusjuhend Asunapreviir

Seda ravimit kasutatakse kompleksse ravi osana C-hepatiidi põdevatel patsientidel, kellel on maksakahjustusega kompenseeritud staadium. See on ette nähtud kombinatsioonis Daclatasviriga koos HVC genotüübiga 1b, mis vastab esimesele ravirežiimile. Neid võib täiendavalt kasutada Ribaviriini ja Peginterferon alfaga, et võidelda teise viirusevastase kombinatsiooni genotüübiga 1a.

Nüüd kaaluge üksikasjalikumalt ravimi kasutamise soovitusi.

Annus

Ravimi ühekordne annus on 100 mg. Seda tuleb võtta kaks korda päevas (olenemata söögikordadest). Esimest raviskeemi võib määrata nii patsiendid, kes on varem ravi saanud viirusevastaste ravimitega, kui ka patsiendid ravi alguses. Ravi kestus on 24 nädalat.

Tavaliselt ei muutu ettenähtud ravimi annused (asunapreviir, daklatsiiriin) ravikuuri jooksul. Samuti ei ole soovitatav ravimite tarbimist katkestada, kuna see võib viia ravimi resistentsuse tekkimiseni, kui nad ametisse nimetatakse uuesti. Ainult raskete tüsistuste tekkimise korral on tarvis sunnitud katkestama kõik ravimid. Monoteraapiat asunapreviini ei kasutata.

Kogu ravikuuri jooksul on vajalik viirusliku koormuse regulaarne jälgimine, nimelt patogeeni RNA tase veres. Kui ravimi alguses ravimeid ei manustata adekvaatselt, on nende taaskasutamise võimalused väikesed. Sellel patsientide rühmal on ravimiresistentsuse tekkimise oht.

Ravi loetakse ebaefektiivseks ja see katkestatakse, kui ravi ajal tuvastatakse kalduvus HCV RNA taseme tõusule võrreldes eelmiste uuringute tulemustega.

Kui patsient ei võta Asunapreviri võtmist kuni 8 tunnini, peaks ta kiiresti võtma annuse ja järgima esialgset raviskeemi.

Annuse korrigeerimine neerufunktsiooni häirega ja kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vajalik. Raske maksahaiguste all kannatavate patsientide ravi korral ei määrata neid asunapreviiri.

Rakenduse funktsioonid

Juhatus keelab rinnaga toitmise ajal ja raseduse ajal kasutada asunapreviiri usaldusväärsete andmete puudumise tõttu ravimi ohutuse kohta. Arvestades ravimi imendumist rinnapiima, ei toimu terve ravikuuri jooksul rinnaga toitmist.

Teise ravirežiimi puhul võib Ribaviriini kasutamine põhjustada spontaanset abordi, arenguhäireid ja loote surma. Ravi ajal tuleb raseduse vältimiseks kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Kontseptsiooni pole soovitatav ka kuus kuud pärast ravi.

Suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel tuleb arvestada, et viirusevastane ravim vähendab nende kontsentratsiooni veres, suurendades seeläbi raseduse ohtu.

Asunapreviiri määramine lapsepõlves on vastunäidustatud teabe puudumise tõttu ravimi kasutamise ohutuse kohta.

Ravi režiimi valib ainult spetsialist, kellel on ulatuslik kogemus hepatiit C ravis. Patsientidel tuleb regulaarselt läbi viia kontrollkatseid, mis on vajalikud ravi dünaamika ja efektiivsuse hindamiseks.

Vere biokeemilises analüüsis esimese 13 ravinädala jooksul võivad maksaensüümid (ALT, AST) tõusta, mille tase taastub normaalseks ja ei nõua viirusevastaste ravimite kaotamist. Bilirubiini ja transaminaaside toimet tuleb korrata kaks korda kuus esimese kolme kuu jooksul, seejärel iga 4 nädala järel. Kui maksa toimimine halveneb, võib osutuda vajalikuks muuta ravi taktikat. Ensüümide kümme korda suurenemist võrreldes normiga tühistatakse viirusevastased ained.

Vastunäidustused

Asunapreviari kasutamisel on mitmeid piiranguid. Vastunäidustused on järgmised:

  • laktatsiooniperiood;
  • ravimi monoteraapia määramine;
  • peamise toimeaine individuaalne talumatus ja teised ravimi komponendid;
  • dekompenseeritud maksapuudulikkus;
  • ravimite samaaegne kasutamine, mis võivad muuta asunapreviiri kontsentratsiooni vereringesse. Selle tulemusena võib täheldada viirusevastase ravimi ebaefektiivsust või vastupidi, selle toksilise toime märkide ilmnemist. Nende hulka kuuluvad propafenoon, rifampitsiin, deksametasoon, karbamasepiin, suukaudsed kontratseptiivid, antatsiidid, statiinid, fenobarbitaal, verapamiil, erütromütsiin ja paljud seenhaigused;
  • rasedus;
  • vähemusperiood.

Kõrvaltoimed

Loomkatsetes ilmnes, et ravimi manustamisel soovitatust suuremate annustega ei kaasne kõrvaltoimete esinemine. Sellest hoolimata on endiselt vaja tutvuda viirusevastase ravi võimalike soovimatute tagajärgedega:

  1. rohkem kui 15% patsientidest põeb peavalu;
  2. väsimus 12%;
  3. düspeptilised häired iivelduse ja oksendamise kujul 9%;
  4. nahalööbed, sügelus, palavik, unetus, arteriaalne hüpertensioon, kurguvalu, hemoglobiinisisaldus, trombotsüütide ja valkude sisaldus vähem kui 5%.

Kõrvaltoimeid väljendatakse enamikul juhtudel mõõduka või kerge raskusega. Ainult 6% -l on ravi tõsised komplikatsioonid, mis avalduvad transaminaaside aktiivsuse suurenemise näol.

Ravi režiimi nr 2 puhul on kõrvaltoimed palju sagedasemad, kuna Ribaviriin lisandub.

Erinevused kallimatest ravimitest

Asunapreviiri kasutamine on läbimurre hepatiit C ravimisel. Ravim on võrreldes algsete viirusevastaste ravimitega odavam, mis võimaldab rohkem inimesi terapeutilise ravikuuri läbi viia. Seda saab osta ametliku tarnija veebilehel, muretsemata ravimi kvaliteedi üle. See tõestab selle kõrge efektiivsust mitme aasta jooksul ja ravikuuri väga harva kaasnevad kõrvaltoimed.

Asunapreviiri on uue põlvkonna ravimid, millel on otsene mõju HCV-le. Ravimi ensüümi aktiivsuse pärssimine takistab patogeenide paljunemist, mis viib patsiendi taaskasutamiseni.

Erinevalt teistest viirusevastastest ravimitest on asunapreviiril kahjulikult mõju ainult C-hepatiidi patogeenile. Paljude in vitro uuringute tulemuste põhjal määrati ravimi maksimaalne aktiivsus HCV genotüübi 1 vastu.

Hepatiidi kompleksravi efektiivsus jõuab 97% -ni.

Tootjainfo

Asunapreviiri toodetakse Indias Gilead Sciences Inc.i litsentsi alusel. Ravim kuulub otsese toimega viirusevastaste ravimite hulka ja pärsib C-hepatiidi viiruse paljunemist. India tarnib ravimeid Venemaale ametliku turustaja kaudu.

Geneeriliste ravimite valmistamiseks litsentseeritud ettevõtted on viimastel aastatel märkimisväärselt suurendanud HCV vastu võitlemisel kasutatud ravimite arvu. Need erinevad kättesaadavuselt ja kvaliteetselt. C-hepatiidi ravis on edukalt kasutatud Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daclatasvir (Daclatasvir) ja ka Ledipasvir. Spetsiaalselt välja töötatud ravirežiimide abil on HCV ülekanne võimalik ja taastumine saavutatav. Lugege tellimuse tingimusi, saate ravimite kohaletoimetamise ja maksmise.

Kust osta?

Vene Föderatsiooni ametlik tarnija on firma Sovihep. Veebisait näitab ravimi tegelikku hinda. Mitte iga Interneti-apteek ei taga toote kvaliteeti, seega on soovitatav kasutada ainult tõestatud turustajaid.

Asunapreviiri ostmiseks täitke lihtsalt taotlus või helistage saidil loetletud telefoninumbrile. Konsultandid pöörduvad kliendi poole lähimas tulevikus, et selgitada tarneadressi ja maksetingimusi. Ravimi ostmine võib toimuda osamaksetena. Kõik kliendiandmed jäävad konfidentsiaalseks.

Asunapreviiri ja teiste viirusevastaste geneeriliste ravimite hind Moskvas on tunduvalt madalam kui originaaltooteid. See võimaldab rohkem inimesi ravida ja HCV-d ületada.

Praeguseks on üle kuue tuhande inimese Venemaal edukalt läbinud kõikehõlmava ravikuuri.

Asunapreviiri kasutamine on reaalne võimalus vabaneda hepatiit C viirusest ja unustada haiguse igavesti.

Kas on võimalik hepatiit C ravida ilma kõrvaltoimeteta?

Tänapäeval on uued põlvkonnad Sofosbuvir ja Daclatsvir kaasaegsed uimastid 97-100% -lt hepatiit C-i raviks. Uued ravimid saab Venemaalt India farmatseutilise hiiglaskonna Zydus Heptiza ametlikust esindajast. Tellitud ravimid toimetatakse kulleriga 4 päeva jooksul, maksmine saabub kättesaamistõendiga. Hankige tasuta konsultatsioon tänapäevaste uimastite kasutamise kohta, samuti saate teada omandamise viiside kohta, saate seda tarnija Zyduse ametlikul veebisaidil Venemaal.

Asunapreviir

Sisu

Vene nimi

Aine ladina nimi on asunapreviir

Keemiline nimetus

Bruto valem

Aine farmakoloogiline rühm Asunapreviir

Nosioloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CAS-kood

Aine omadused Asunapreviir

Viirusevastane aine - hepatiit C viiruse proteaasi inhibiitor NS3 / 4A

Farmakoloogia

Asunapreviiri on väga spetsiifiline C-hepatiidi viiruse vastu suunatud otsese toimega aine ja tal puudub tugev aktiivsus teiste RNA ja DNA-d sisaldavate viiruste, sh HIV-iga. Asunapreviir on HCV NS3 / 4A valkude seriinproteaasi kompleksi inhibiitor. NS3 / 4A valkude ensüümikompleks vastutab C-hepatiidi viiruse polüproteiini töötlemise eest viiruse replikatsiooniks vajalike küpsete viirusevalkude saamiseks.

In vitro andmete põhjal on näidatud, et asunapreviir on kõige aktiivsem C3-hepatiidi viiruse genotüübi 1 esindavate NS3 / 4A proteaasi komplekside isovormide suhtes (IC50 1a jaoks on see 0,7-1,8 nmol; lb - 0,3 nmol) ja see näitab vähenenud aktiivsust genotüübi 2 jaoks iseloomulike isovormide suhtes (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) ja genotüüp 3 (3a: IC50 320 nmol). Tegevused genotüübi 4a, 5a ja 6a isovormide vastu olid vastavalt 1,6, 1,7 ja 0,9 nmol. C-hepatiidi viiruse replikatsiooni katsetes asunapreviiri rakkudes pärssis hepatiit C viiruse genotüüpide 1a, 1b ja 2a replikatsioon efektiivsetel kontsentratsioonidel (vähenemine 50%, EC50) 4; 1,2 ja 230 nmol. Hübriidsete replikonide puhul, mis kodeerivad NS3 proteaasidomeeni, mis vastab hepatiit C viiruse genotüübile 4a, oli EC50 vahemikus 1,8 kuni 7,6 nmol.

Asunaprevir näidanud lisaaine ja / või sünergistliku vastastiktoime koos alfa-interferooniga, daklatasvirom inhibiitorid, suheldes aktiivse tsentri NS5B HCV või allosteerilised inhibiitorid, mis suhtlevad sites I või II NS5B HCV ja ribaviriini koos kahe- või kolme uuringu C-hepatiidi viiruse replikatsiooni rakumudeli kombinatsiooni kombinatsioon. Antivonüümsust viirusevastase aktiivsuse manifestatsioonis ei täheldatud.

Vastupanu Resistentsust asunapreviiri suhtes rakukultuuris hinnati, lisades vastava replikoni aluseks NS3 proteaasiga saadud asendused. C-hepatiidi viiruse genotüübi 1a asunapreviir-resistentsete replikonide korral identifitseeriti peamised asendused aminohapete R155K, D168G ja I170T. Asendusravi sisaldavate rekombinantsete replikonide olemasolu kinnitas nende rolli asunapreviiri resistentsuses (vähenenud tundlikkus asunapreviiri suhtes 5... 21 korda). C-hepatiidi viiruse genotüübi lb asunapreviir-resistentsete replikonide korral tuvastati aminohappe D168A / G / H / V / Y peamised asendused. Asendusravi sisaldavate rekombinantsete replikonide olemasolu kinnitas nende rolli resistentsuses asunapreviiriga (vähenenud tundlikkus asunapreviiri suhtes 16-280 korda). HCV replikoni asendused, mis annab resistentsuse asunapreviru säilub tundlikkus interferoon ja ribaviriin, samuti muud otsest viirusevastased ained, millel on erinevad toimemehhanismid, nagu inhibiitorid replikatsioonikompleksi NS5A ja NSSB polümeraasi C-hepatiidi viirus on näidanud, et aminohapete asendusi NS3-s positsioonidel V36 ja T54, mis leiti patsientidel, kes said ravi telapreviiri ja bocepreviiriga ja kes ei saavutanud püsivat viroloogilist vastust, ei mõjuta asunapreviivi aktiivsus ja ravi edukus. Seevastu aminohappe asendamise R155K, V36M + R155K ja A156T / V, mida on samuti leitud patsientidel, keda raviti telapreviiri ja botsepreviiriga ei saavutanud püsiva viroloogilise ravivastuse näitasid vähenenud tundlikkus asunapreviru (vähenenud tundlikkus 6-55 korda) ja muude inhibiitorite proteaas NS3.

Uuringud on läbi viidud looduslikult esinevate NS3 aminohapete asenduste algtaseme (polümorfismid) ja ravi tulemuste vahelise suhte kohta. Kroonilise C-hepatiidi genotüübiga 1b patsientidel, kellel oli NS3-D168E asendamine algtasemel, vähendati ravi daklatsiiri + asunapreviiri kombinatsiooniga efektiivsust. Selle asendamise sagedus oli 0,7% (6-st 905-st patsiendist) ja see esines esialgu 2% (3 138-st) patsientidest, kellel oli ebaefektiivne ravi.

Daklatasvir teraapia liitpreparaat ribaviriini ja alfapeginterferooniga: 4 otsa 379 patsienti saadaval alates genotüpiseerimise NS3 asendused olid positsioonis R155 (R155K / T) ja / või D168 (D168E / N), mis on seotud resistentsusega asunapreviru. 3 patsiendil neljast patsiendist oli ravi ebaefektiivne (kõik kolm olid nakatunud C-hepatiidi viiruse genotüübiga 1a).

Resistentsus tekib ravi ajal patsientidel, kes ei ole saavutanud püsivat viroloogilist vastust. Enamik kroonilise C-hepatiidi genotüübi lb patsienti, keda raviti daklatsiiri ja asunapreviiri kombinatsiooniga, oli ravi ebaõnnestumisel ja asendustel, mis olid seotud resistentsusega asunapreviiri ja daklatsaviini suhtes; NS5A-L31, NS5A-Y93H ja NS3-D168 asendused olid sageli (79%) täheldatud koos.

Asendused NS5A-Q30 ja NS3-R155 kõige sagedamini täheldatud koostoimes ravi ebaõnnestumise kombinatsiooni daklatasvir preparaadid ribaviriini ja alfapeginterferooniga (61%) patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C genotüüp 1a, samas NS5A-L 311 / M-Y93H ja NS3-D168V täheldati ühe patsiendil, kellel oli hepatiit C viirus genotüübi 1b ja ebaefektiivse ravi korral.

Asunapreviiri farmakokineetilisi omadusi hinnati täiskasvanud tervetel vabatahtlikel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Pärast asunapreviiri korduvat suukaudset manustamist annuses 100 mg kaks korda päevas kombinatsioonis daklatsaviiga oli keskmine väärtus (varieeruvuse koefitsient,%) Cmax asunapreviir oli 572 (75%) ng / ml, AUC 0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml ja Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Imendumine ja biosaadavus. Imendumine on kiire. Cmax Asunapreviiri täheldatakse 1-4 tunni jooksul pärast allaneelamist. AUC, Cmax, Cmin on annusest sõltuv, täheldatakse asunapreviiri stabiilset kontsentratsiooni vereplasmas 7 päeva jooksul pärast asunapreviiri suukaudset manustamist 2 korda päevas. In vitro uuringud inimese Caco-2 rakkudega on näidanud, et asunapreviiri on P-gp substraat. Asunapreviiri absoluutne biosaadavus on 9,3%.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringute käigus leiti, et ühekordne asunapreviiri annus 100 mg koos suure rasvasisaldusega einega (umbes 1000 kcal, mille rasvasisaldus on umbes 50%) suurendas imendumise taset tühja kõhuga võrreldes, kuid sellel ei olnud kliiniliselt olulist mõju asunapreviiri üldise biosaadavuse tõttu, C-i suureneminemax ja AUC vastavalt 34 ja 20%. Tmax Toiduga koosmanustamisel täheldati asunapreviiri pärast 1,5 tunni möödumist, kuid tühja kõhuga manustamisel oli see umbes 2,5 tundi.

Levitamine HEK-293 rakkudes läbi viidud in vitro uuringud on näidanud, et asunapreviir on OATR 1B1 ja 2B1 maksa sissevõtmise süsteemi kandja substraat. Inimestel, kes said 100 g asunapreviiri pehmete želatiinkapslite manustamisel, millele järgnes 100 μg asunapreviiri, mis oli märgistatud C14 radioaktiivse süsiniku (14 C-asunapreviiriga), VSS oli 194 liitrit. Suhtumine plasmavalkudega ei sõltu annusest (uuritud vahemikus 200 kuni 600 mg, kui seda manustati kaks korda päevas) ja see oli üle 99%.

Ainevahetus. In vitro uuringud on näidanud, et asunapreviir läbib oksüdatiivse ainevahetuse, peamiselt CYP3A isoensüümi kaudu.

Järeldus. Vaatamata asjaolule, et muutumatu asunapreviiri on peamine vereplasmaine aine pärast korduvat manustamist, on asunapreviiri peamine eliminatsioonitee ainevahetus. Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele said ühekordsed annused 14 C-asunaprevira 84% kogu radioaktiivsusest eritus soolestik (peamiselt metaboliitidena, modifitseerimata asunaprevir - 7,5% annusest) ja vähem kui 1% neerude kaudu (eriti vormis metaboliidid). Mõlemad asunapreviiri ja selle metaboliidid määratakse inimese sapimisel.

Pärast korduvat asunapreviiri manustamist tervetele vabatahtlikele T1/2 oli vahemikus 17 kuni 23 tundi. Patsientidel, kes võtsid asunapreviiri 100 mg pehmekapslitena, millele järgnes 100 μg 14 C-asunapreviiri intravenoosne manustamine, oli kliirens 49,5 l / h.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Asunapreviiri farmakokineetilisi omadusi uuriti patsientidel, kellel ei olnud C-hepatiidi viirusega nakatumist ja kellel oli lõppjärgne neeruhaigus ja dialüüs, pärast asunapreviiri kasutamist annuses 100 mg kaks korda päevas 7 päeva jooksul. Asunapreviiri keskmine AUC väärtus oli 10% madalam ja C-väärtusmax - lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on 29% suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Kroonilise hepatiit C-ga patsientide populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs kerge või mõõduka neerupuudmega ei näidanud kliiniliselt olulist kreatiniini kliirensi mõju asunapreviiri farmakokineetilistele parameetritele.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid. Asunapreviiri farmakokineetilisi omadusi uuriti patsientidel, kellel ei olnud C-hepatiidi viiruse, kerge (A-klassi), mõõduka (B-klassi) ja raske (C-klassi) maksafunktsiooni häire (Child-Pugh skaala) vaegus) patsientidel, kellel puudusid maksatalitluse häired. C väärtusedmax, AUC ja Cmin asunaprevira olid oluliselt suurenenud mõõduka maksapuudulikkusega (5; 9,8 ja 32,9 kordselt) ja raske maksakahjustuse (22,9; 32,1 ja 76,5 kordselt) võrreldes nende näitajate väärtused tervetel vabatahtlikel.

Eakad patsiendid. Eakad patsiendid näitasid kliirensi muutusid asunapreviiri suukaudse manustamise järgselt, kuid selle muutuse kliinilist mõju asunapreviiri efektiivsusele ei leitud.

Paul Kliiniliste uuringute tulemuste populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas soolist mõju asunapreviiri nähtavale jaotusele, kuid selle mõju ulatus ei ole kliiniliselt oluline.

Asunapreviiri kasutamine

Kroonilise hepatiit C ravi kompenseeritud maksahaigusega (sh tsirroosiga) patsientidel järgmistes asunapreviiri kombinatsioonides:

- daclatasviriga - C-hepatiidi viiruse genotüübi 1b patsientidel;

- koos daclatasviriga, peginterferoon alfa ja ribaviriiniga - hepatiit C viiruse genotüübiga 1 patsientidel.

Vastunäidustused

Asunapreviiri ei tohi monoteraapiana kasutada.

Ülitundlikkus, mõõdukas kuni raske maksakahjustus (Child-Pugh klass B ja C, 7 või enam punkti) ja dekompenseeritud maksahaigus.

Samaaegne ravi ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP2D6 isoensüümi ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja / või eluohtlike tüsistuste (kitsas terapeutiline indeks): flekainiid, propafenoon, tioridasiin.

Samaaegne ravi medikamentidega, mis on sisuliselt või mõõdukalt indutseerida isoensüümi CYP3A ja seega võivad vähendada kontsentratsiooni ja efektiivsuse kadu asunaprevira: fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin rifabutiin, bosentaanil, deksametasooni, narkootikumid Naistepuna (Hypericum perforatum), efavirens, etraviriin, nevirapiin.

Samaaegne ravi ravimitega, mis on olulisel määral või mõõdukalt pärsivad isoensüümi CYP3A ja seega võib suurendada kontsentratsiooni ja toksilisuse asunaprevira: ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, mikonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil, atasanaviir, indinaviir, lopinaviir, Nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, darunaviir, fosamprenaviir.

Samaaegne ravi ravimitega, mis suuresti mahasurumiseks transpordi polüpeptiidid (OATR) 1B1 või 2B1 orgaaniliste anioonide ja seega võib viia vähenenud kontsentratsiooni maksas ja efektiivsuse kadu asunaprevira: rifampitsiin, takroliimus, siroliimus, gemfibrosiil.

Ravimi kombinatsioonravi (daklatsavi ja / või peginterferoon alfa + ribaviriin) vastunäidustuste olemasolu (vt juhiseid vastavate ravimite kasutamiseks).

Rasedus ja imetamine, vanus kuni 18 aastat (efektiivsust ja ohutust pole uuritud).

Kasutamise piirangud

Kuna asunaprevir kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega kombineeritud ravi tuleks kasutada ettevaatlikult kirjeldatud tingimuste kasutusjuhised iga ravimi, osa ahelast (daklatasvir ja / või alfa ja ribaviriini).

Asunapreviiri kombineeritud kasutamine teiste ravimitega võib muuta nii asunapreviiri kui ka teiste toimeainete kontsentratsiooni (vt "Koostoimed").

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Daklatasvir + asunapreviiri kombinatsioon

Rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringuid. Loomkatsetes, kus kasutati terapeutilisi annuseid suuremal tasemel (472 korda hiirtel, 1,2 korda küülikutel), ei leitud ravimi reproduktiivset toksilisust. Daklatsiiri + asunapreviiri kombinatsioon raseduse ajal on vastunäidustatud. Selles kombinatsioonis ravi vältel soovitatakse kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ei ole teada, kas asunapreviir rinnapiima satub. Loomkatsetes tungisid asunapreviir rinnapiima, mistõttu kui te peate kasutama asunapeviiri imetamise ajal, tuleb imetamine lõpetada.

Kombineeritud daklatsavi + asunapreviirus + alfa + peginterferoon + ribaviriin

Ribaviriini kasutamine võib põhjustada loote väärarenguid, loote surma ja abordi, seetõttu tuleb ribaviriini sisaldava ravi režiimi rakendamisel olla ettevaatlik. Raseduse ilmnemise vältimiseks on vaja nii patsientidel kui ka naistel, kelle seksuaalpartnerid saavad näidustatud ravi. Ribaviriiniga ei tohiks alustada enne, nii kaua, kui patsient, viljakuse ja seksuaalse meespartneritele ei kasuta vähemalt kahte efektiivset rasestumisvastast vahendit, mis on vajalik nii kogu ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast selle täielik. Selle aja jooksul on vaja läbi viia standardseid rasedustestide. Kasutades suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahendina raseduse vältimisel soovitav kasutada suure annuse COC (sisaldab vähemalt 30 mcg etinüülöstradiooli kombinatsioonis noreindroonatsetaat / norethindroon).

Loomkatsetes interferooni uuring viidi läbi abortimentidega, mille võimalust inimestel ei saa välistada. Seetõttu peavad ravi nii patsiendid kui ka nende partnerid kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Asunapreviiri kõrvaltoimed

Asunapreviiri kasutatakse ainult kombineeritud raviskeemi osana. Enne ravi alustamist peate tundma ravimite kõrvaltoimeid, mis on raviskeemi lisatud. Narkootikumide meditsiinilise kasutamise juhistes on kirjeldatud daklatsiiri, alfa-peginterferooni ja ribaviriini kasutamisega seotud kõrvaltoimeid (HLP).

Ohutuse asunaprevira hinnati 5-kliinilistes uuringutes täheldatud kroonilise C-hepatiidi, kes said 100 mg asunaprevira 2 korda päevas kombinatsioonis daklatasvirom ja / või alfa ja ribaviriini. Andmed kasutamise ohutuse kohta on toodud allpool ravirežiimide kohta.

Ohutus daklatacvira kasutada kombinatsioonis asunaprevirom hinnati 4 uuringus, mille keskmiseks kestuseks ravi 24 nädalat. Kõige tavalisem (esinemissagedus 10% või kõrgem) HLP täheldati kliinilises uuringus lehe ravirežiimi daklatasvir + asunaprevir olid peavalu (15%) ja väsimus (12%). Enamik NLR-sid olid kerge ja mõõduka raskusega. 6% patsientidest on teatatud tõsiste kõrvaltoimete, 3% patsientidest ravi esinemise tõttu kõrvaltoimed. Samal ajal, kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille tõttu lõpetati ravi on suurenenud ALT aktiivsus ja ACT. Ühes kliinilises uuringus kombineeritud ravi daklatasvir + asunaprevir esimese 12 ravinädala sagedust kõrvaltoimed olid sarnased platseebot ja saavate patsientide nimetatud teraapias.

Kõrvaltoimed mis esinesid ≥5% patsientidest, kellel on krooniline hepatiit C kombinatsiooniga daklatasvir + asunaprevir ning kelle suhted asunaprevira vähemalt võimaluse korral esitatud allpool (koondatud andmetel mitmed uuringud). Esinemissagedus NLP antakse vastavalt skaalale: väga tihti (≥1 / 10); tihti (≥1 / 100 ja 5.1 × VGN) - 4%; ACT (> 5,1 VGN) aktiivsuse aktiivsus - 3%; üldbilirubiini kontsentratsiooni suurendamine (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunapreviir kombinatsioonis daklatsaviiga, alfa-peginterferooniga, ribaviriiniga (n = 398): ALAT aktiivsuse suurenemine (> 5,1 VGN) - 3%; ACT (> 5,1 VGN) aktiivsuse aktiivsus - 3%; üldbilirubiini kontsentratsiooni suurendamine (> 2,6 VGN) - 1%.

Koostoimimine

Arvestades seda, et asunapreviiri kasutatakse kombineeritud raviskeemi osana, peaksite olema kursis võimalike koostoimetega kõigi ravimitega.

Asunapreviiri eliminatsioonis osaleb CYP3A isoensüüm. Seetõttu mõõdukate ja tugevate CYP3A isoensüümide indutseerijad võivad vähendada ja mõõduka kuni tugeva inhibiitorid isoensüümi CYP3A - asunaprevira kontsentratsiooni tõstmine plasmas. Asunaprevir on ka substraadi transporti P-gp, kuid ühiskasutuse ravimeid, mis mõjutavad ainult omadused P-gp (ilma samaaegse mõju isoensüümi CYP3A), ei piisa, et saada kliiniliselt olulist mõju plasmakontsentratsiooni asunaprevira. OATR1B1 ja 2B1 osalevad jaotus asunaprevira maksas, nii tugevad inhibiitorid OATR vahendatud transporti võib kontsentratsiooni tõstmine asunaprevira plasmas ja terapeutilist efekti vähendada.

Asunaprevir on mõõdukas inhibiitor isosümi CYP2D6, nõrk inhibiitor OATR1B1 / 1B3 / 2B1 vahendatud transporti ja P-gp ja nõrgad indutseerija isoensüümi CYP3A. Tuleb olla ettevaatlik, kui taotletakse asunaprevira koos nimetatud isoensüümide substraatide või transpordi mehhanismide hoolikas kliiniline jälgimine terapeutilise efektiivsuse, soovitav ja kõrvaltoimeid. in vitro Asunaprevir ei pärsi isoensüümides CYP1A2, CYP2C9 või CYP2C19.

Allpool on loetletud ravimid, mille kasutamine koos asunapreviini vastunäidustatud on (vt "Vastunäidustused"). Narkootikumid on rühmitatud mehhanismi ja koostoimete tulemustega.

CYP2D6 pärssimine isosümi asunaprevirom (kõrgenenud narkootikume vereplasmas võib viia südame rütmihäired): antiarütmikumid - flekainiidiga, propafenoon; antipsühhootikumid - tioridasiin.

Tugev või kerge isoensüümi CYP3A induktsiooni koosrakendatud ravimid (võivad põhjustada puudumine viroloogilisest vastuseks asunaprevir): epilepsiavastaste ravimitega - fenütoiin, fenobarbitaal; antibakteriaalsed ravimid - rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin; endoteeli retseptori antagonist - bosentaan; süsteemsed kortikosteroidid - deksametasoon; Taimsed ravimid - ravimid Hypericum perforatum (Hypericum perforatum); mittenukleosiidsetest HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorid - efavirens etraviriin nevirapiinita.

Märkimisväärne või mõõduka CYP3A inhibeerimine isoensüümiselektiivsete osa co-narkootikumid, mõnel juhul (näiteks ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, diltiaseem, lopinaviiri / verapamiil) koos pärssimine P-gp (kontsentratsiooni tõus asunaprevira võib suurendada tõenäosust ja raskusest küljel reaktsioone hepatobiliaarsüsteemi): seenevastaseid narkootikume - ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, mikonasooliga; antibakteriaalsed ravimid - klaritromütsiin, erütromütsiin; BKK - diltiaseem, verapamiil; HIV proteaasi inhibiitorid - atasanaviir, indinaviir, lopinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, darunaviir fosamprenaviirist.

OATP1B1 või 2B1 märkimisväärne inhibeerimine (võib põhjustada viroloogilise vastuse puudumise asunapreviirile): antibakteriaalsed ravimid - rifampitsiin; immunosupressandid - tsüklosporiin, siroliimus; hüpolipideemilised ravimid gemfibrosiil.

Järgnevalt on toodud andmed asunapreviiri ja teiste ravimite koostoimete kohta ning kliinilised soovitused kindlakstehtud ja potentsiaalselt oluliste ravimite koostoimete kohta.

Daclatasvir 30 mg üks kord ööpäevas: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad - asunapreviiri annuse kohandamine ei ole vajalik.

Peginterferoon alpha 180 μg üks kord nädalas ja ribaviriin 500 või 600 mg kaks korda päevas: kliiniliselt olulisi koostoimeid ei esine - asunapreviiri, alfa-peginterferooni või ribaviriini annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Omeprasool 40 mg üks kord: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad; omeprasooli või teiste CYP2C19 isoensüümi substraatide annuse kohandamine ei ole vajalik; selle kombinatsiooni kasutamine ei mõjuta asunapreviiri kineetikat.

Estsitalopraam 10 mg 1 kord päevas: kliiniliselt olulisi koostoimeid ei esine - asunapreviiri ja estsitalopraami annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Sertraliin 50 mg üks kord päevas: kliiniliselt olulisi koostoimeid ei esine - asunapreviiri ja sertraliini annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Losartaan 25 mg üks kord: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad - losartaani või teiste CYP2C9 isoensüümi substraatide annuse korrigeerimine ei ole vajalik. Angiotensiin II retseptori blokaatorite ja asunapreviiri ühisel kasutamisel ei ole oodata kliiniliselt olulist asunapreviiri kineetika muutumist.

30 mg annuse dekstrometorfaani: kliiniliselt olulist kontsentratsiooni suurenemine dekstrometorfaani (CYP2D6 isoensüümi inhibeerimise asunaprevira) - vajab hoolikat jälgimist kombineeritud kasutamine dekstrometorfaani või muude isosümi CYP2D6 substraadid asunaprevirom. Soovitatav on kaaluda CYP2D6 isoensüümi tundlike substraatide annuse vähendamist.

Digoksiin 0,5 mg üks kord: kliiniliselt olulist kontsentratsiooni suurenemine digoksiini (P-gp pärssiva asunaprevira) - digoksiin ja teiste P-gp substraadid kitsa terapeutilise vahemiku tuleb kasutada ettevaatlikult koostoimes asunaprevirom. On vajalik välja kirjutada digoksiini madalaim doos ja jälgida digoksiini kontsentratsiooni vereplasmas. Soovitud ravitoime saavutamiseks tuleb kasutada annuse tiitrimist.

30 ug etinüülöstradiooli 1 korda päevas / noreindroonatsetaat 1,5 mg 1 kord päevas (vysokodozirovannoe rasestumisvastase) + asunaprevir 100 mg 2 korda päevas ja daklatasvir 60 mg 1 kord päevas: kliiniliselt olulisi koostoimeid samaaegsel kasutatakse suurtes annustes no COC väikestes annustes COC (20 g etinüülöstradiooli 1 korda päevas / 1 noreindrona 1 mg üks kord päevas) on kliiniliselt olulist suurenemist etinüülöstradiooli kontsentratsioon ja norethindroon - võtvatel patsientidel COC-ide soovitatud kasutamine vysokodozirovan COC-d, mis sisaldavad samaaegselt koos asunapreviiriga vähemalt 30 ug etinüülöstradiooli kombinatsioonis noretindroonatsetaadi / noretindrooniga. Samaaegne manustamine ei oma kliiniliselt olulist toimet asunapreviiri farmakokineetikale.

Rosuvastatiini 10 mg annus: kliiniliselt olulist suurenemist rosuvastatiini kontsentratsiooni (pärssimise OATP1B1 / 1B3 alates asunaprevira) - rosuvastatiinteraapia ja muud substraadid OATP1B1 / 1B3 võib alata soovitava doosi kui koos asunaprevirom hoolika jälgimise kõrvaltoimeid ja ravitoime rosuvastatiini.

Metadoon, stabiilne toetav kasutamine 40-120 mg: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad - metronooni annuse kohandamine koos asunapreviiriga ei ole vajalik.

Midasolaam 5 mg üks kord: kliiniliselt olulist vähenemist midasolaami kontsentratsiooni (isoensüümi CYP3A induktsiooni asunaprevira) - kombinatsioonis asunaprevirom tuleks kasutada ettevaatlikult vaade vähendamise midasolaami plasmas ja väheneb selle ravitoimet. Sarnaselt teiste bensodiasepiinidega, mille eliminatsioon sõltub CYP3A isoensüümist.

Kofeiin 200 mg üks kord: kliiniliselt olulisi koostoimeid puuduvad - kofeiini või teiste CYP1A2 isoensüümi metaboliseeritavate ravimite annuste korrigeerimine ei ole vajalik.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomeid ei ole kirjeldatud.

Iooni kliinilistes uuringutes, kus asunapreviiri manustati tervetele vabatahtlikele annustes kuni 300 mg 2 korda päevas kuni 10-päevase intervalliga, ei täheldatud ootamatuid kõrvaltoimeid. Kliinilistes uuringutes oli maksaensüümide aktiivsuse suurenemisega seotud asunapreviiri annuste manustamine suurem kui soovitatud. Asunapreviiri antidoot puudub. Asunapreviiri üleannustamise ravi peaks hõlmama üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate näitajate jälgimine ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Asunapreviiri kõrge plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole dialüüs üleannustamise korral soovitatav.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud asunapreviir

Asunapreviirravi tuleb läbi viia ainult nende patsientidega, kellele vajadust hinnata asunapreviini kasutamisel maksa viirushaiguste ravis kogenud arsti järelevalve all.

Kliinilistes uuringutes oli ALT ja ACT aktiivsuse suurendamise sagedus VGNiga võrreldes vähemalt 5 korda 3 kuni 4%, bilirubiini kontsentratsiooni tõus sagedusega vähemalt 2,6 korda 1%. Kui rakendatakse kombineeritud asunaprevir + daklatasvir suurenenud aktiivsusega ALT / ACT pigem arendada esimese 13-nädalast ravi (vahemik 4-24 nädalat), siis enamikul juhtudel maksaensüümide aktiivsuse normaliseerunud hoolimata jätkuvast ravimi sissevõtmist. Need maksaensüümide aktiivsuse tõusud olid pöörduvad patsientidel, kes lõpetasid ravi varakult. 19 patsiendist, kes lõpetasid ravi seoses suurenenud transaminaaside aktiivsusega, saavutas 16 patsiendi püsiva viroloogilise ravivastuse.

Asunapreviirravi ajal tuleb jälgida maksaensüümide aktiivsust. Maksafunktsiooni hindamine peab toimuma vähemalt üks kord 2 nädala jooksul esimese 12 ravinädala jooksul ja seejärel iga 4 nädala järel. Maksa funktsiooni halvenemise korral tuleb maksatalitluse hindamine läbi viia sagedamini, kuni ravi lõpetatakse sobivate meetmete võtmisega. Kui maksaensüümide aktiivsuse suurenemine 10 või enama ajaga võrreldes VGNiga, tuleb ravi kohe lõpetada ja seda ei jätkata.

Kroonilise C-hepatiidi ja kompenseeritud maksatsirroosi (A-klassi) patsientidel ei esinenud ohutuse ja efektiivsuse erinevusi võrreldes tsirroosiga patsientidega.

Kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus koos asunapreviiriga dekompenseeritud maksahaigustega patsientidel, siirdatud maksaga ja muudel siirdatud elunditel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi kasutamist kroonilise hepatiit C-ga patsientidega koos B-hepatiidi viirusega või HIV-ga kaasuva infektsiooniga ei ole uuritud.

Mõju võimele juhtida sõidukeid, mehhanisme. Asunapreviiri kasutamise võimalike mõjude uurimine autojuhtimise ja mehhanismidega töötamise võimest ei olnud läbi viidud. Kui patsiendil on kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada keskendumisvõimet, peaks ta hoiduma mehhanismi juhtimisest ja töötamisest.

Sunvepra® - ametlikud kasutusjuhised

Registreerimisnumber:

Ravimi kaubanimi:

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi:

Annustamisvorm:

Koosseis:

Iga kapsel sisaldab:
toimeaine: 100 ml asunapreviir.
abiained: keskmise ahelaga triglütseriidid 150,0 mg, glütseromonokaprüülokapraaat (tüüp I) 150,0 mg, polüsorbaat 80 99,5 mg. Bugüülhüdroksütolueen 0,5 mg; kest: želatiin 168,0 mg, sorbitooli ja sorbitaani 60,4 mg lahus, glütseriin 50,4 mg, 2,0 g titaandioksiid, Opacode® monogrammiline tint, must * q.s.
* - Tindi koostis: etanool / etüülatsetaat (SDA 35A alkohol) **, propüleenglükool, musta raudoksiid, polüvinüülatsetaatftalaat, puhastatud vesi, isopropüülalkohol, polüetüleenglükool, ammooniumhüdroksiid.
** - etanool, denatureeritud etüülatsetaadiga.

Kirjeldus:

Ovaalse kujuga pehmed želatiinkapslid, läbipaistmatud, valgest kuni helekollase värvusega, esimesel real märgistusega "BMS" ja teisele reale märge "711" must (joonisel "BMS"); kapslite sisu - helekollane läbipaistev lahus.

Farmakoterapeutiline grupp:

ATH-kood:

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika
Asunapreviir on väga spetsiifiline C-hepatiidi viiruse (C-hepatiidi viirusevastane toime) toimeaine ja sellel puudub ilmne aktiivsus teiste RNA ja DNA-d sisaldavate viiruste, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) suhtes. Asunapreviir on HCV NS3 / 4A valkude seriinproteaasi kompleksi inhibiitor. NS3 / 4A valkude ensüümikompleks vastutab HCV polüproteiini töötlemise eest viiruse replikatsiooniks vajalike küpsete viiruslike valkude saamiseks. In vitro andmetel on näidatud, et asunapreviir on kõige aktiivsem HCV genotüübi 1 NS3 / 4A isovormide suhtes (I1C50 [kontsentratsioon, mille saavutamiseks 50% inhibeerimine saavutatakse] 1a jaoks on 0,7-1,8 nM, lb: IC50 = 0,3 nM) ja see näitab vähenenud aktiivsust genotüübi 2 jaoks iseloomulike isovormide suhtes (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) ja 3 (Pro: IC50 = 320 nM). Tegevused genotüüpide 4a, 5a ja 6a isovormide vastu olid 1,6, 1,7 n 0,9 nM. vastavalt. Katsetes HCV replikatsiooniga rakkudes pärssis asunapreviirus HCV la genotüüpide replikatsiooni. lb ja 2a efektiivsetel kontsentratsioonidel (50% vähenemine, EC50) 4, 1,2 ja 230 nM. vastavalt. HC3 genotüübile 4a vastava NS3 proteaasi domeeni kodeerivate hübriidsete replikonide korral oli EC50 vahemikus 1,8 kuni 7,6 mM.
Asunaprevir näidanud lisaaine ja / või sünergistliku vastastiktoime koos alfa-interferooniga, daklatasvirom inhibiitorid, suheldes aktiivse saidiga HCVNS5B või allosteerilised inhibiitorid, mis interakteeruvad portsjonite või 1 ja NS5B VG'S ja ribaviriini uurimuses kasutati kahe- või kolmekomponendiliste kombinatsioonid HCV replikatsiooni PA-rakkude mudel. Antagonismi viirusevastase aktiivsuse ilmnemisel ei täheldatud.
Vastupanu
Asunapreviiri resistentsust rakukultuuris hinnati, sisestades saadud asendused NS3 prostaasis vastava replikoni alusse. Asunapreviir-resistentse HCV genotüübi 1a replikonide korral tuvastati peamised asendused aminohapete RI55K, DI68G ja II70T. Asendusravi sisaldavate rekombinantsete replikonide olemasolu kinnitas nende rolli asunapreviiri resistentsuses (vähenenud tundlikkus asunapreviiri suhtes 5... 21 korda). Asunapreviir-resistentse HCV replikonid lb genotüübil tuvastati olulised asendused aminohappes D168A / G / II / V / Y. Asendusravi sisaldavate rekombinantsete replikonide olemasolu kinnitas nende rolli resistentsuses asunapreviiriga (tundlikkuse vähenemine asunapreviiri suhtes 16-280 korda). Asunapreviiri resistentsust põhjustavate asenduste HCV replikoonid olid tundlikud alfa-interferooni ja ribaviriini suhtes, samuti teisi otsese toimivusega viirusevastaseid ravimeid, millel olid erinevad toimemehhanismid, näiteks NS5A replikatsioonikompleksi inhibiitorid ja HCV NS5B polümeraas. On näidatud, et telapreviiri ja bocepreviiriga ravitud patsientidel aminohapete asendused NS3-s positsioonidel V36 ja T54 ei leitud püsivat viroloogilist vastust (SVR), mis ei mõjutaks asunapreviiri viirusevastast aktiivsust ja ei mõjuta ravimi edukust. Seevastu aminohappe asendamise R155K, V36M + R155K ja AI56T / V, mida on samuti leitud patsientidel, keda raviti telapreviiri ja botsepreviiriga ei saavutata SVR demonstreerivad vähenenud tundlikkus asunapreviru (vähenenud tundlikkus 6-55 korda) ja muud inhibiitorid NS3 proteaasi.
Uuriti looduslikult esinevate NS3 aminohapete asenduste seost algtaseme (polümorfismid) ja ravitulemuste vahel.
Kroonilise C-hepatiidi genotüübi lb patsientidel, kellel oli algväärtus NS3-DI68K asendamine, vähenes ravi daklatsiiri + asunapreviiri kombinatsiooniga. Selle asendamise sagedus oli 0,7% (6-st 905-st patsiendist) ja see esines esialgu 2% -l (3-st 138-st) patsiendist, kellel oli ebaefektiivne ravi.
Daklatasvir teraapia liitpreparaat negipterferon alfa ja ribaviriini: alates 379 patsienti puudub alustades 4 NS3 genotüpiseerimise olid asendusi asendites R155 (R155K / T) ja / või DI68 (DI68E / N), mis on seotud resistentsusega asunapreviru. Neljast patsiendist oli kolmel ebaefektiivne ravi (kõik 3 olid nakatunud HCV genotüübiga 1a).
Ravi käigus saavutati resistentsus patsientidel, kes ei saavutanud SVR-i
Enamik kroonilise C-hepatiidi genotüübi lb patsienti raviti daklatsiiri ja asunapreviiri kombinatsiooniga. kui ravi ebaõnnestunud, oli asunapreviiri ja daklatsavi tõrjumisega seotud asendusi; NS5A-L31, NS5A-Y93H ja NS3-DI68 asendused olid sageli (79%) täheldatud koos.
Asendused NS5A-Q30 ja NS3-R155 kõige sagedamini täheldatud koostoimes ravi ebaõnnestumise kombinatsiooni daklatasvir preparaadid ribaviriini ja alfapeginterferooniga (61%) patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C genotüüp 1a, samas NS5A-L 311 / M-Y9311 ja NS3-D168V täheldati ühe HCV-ga patsiendil, kellel oli genotüüp 1b, ja ebaefektiivne ravi.

Farmakokineetika
Farmakokineetilised omadused asunaprevira uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja patsientidel, kellel on krooniline hepatiit C. Pärast asunaprevira korduvat suukaudset annust 100 mg kaks korda päevas kombinatsioonis daklatasvirom keskväärtus (variatsioonikordaja%) soovitud maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) oli 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, kõvera kontsentratsiooni aja järgi 0 kuni 12 h (AUC0-12 tundi) oli 1887 (77) ng * h / ml ja minimaalne kontsentratsioon (Cmin) oli 47,6 (105) ig / ml.
Immutus ja diodetechnost
Imendumine on kiire. Cmax asunapreviir täheldati pärast 1-4 tunni möödumist allaneelamisest. AUC, Сmax, Сmin on annusest sõltuv, asunapreviiri stabiilne kontsentratsioon vereplasmas on täheldatud pärast ravimi 7 päeva möödumist suukaudselt 2 korda päevas. Inimese Caco-2 rakkudega läbi viidud in vitro uuringud on näidanud, et asunapreviiri on P-glükojreini (P-gp) substraat. Ravimi absoluutne biosaadavus on 9,3%.
Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringute käigus leiti, et ühekordne asunapreviiri annus 100 mg ja suure rasvasisaldusega toit (umbes 1000 Kcal, mille rasvasisaldus on umbes 50%) suurendas imendumise taset võrreldes tühja kõhuga, kuid sellel ei olnud kliiniliselt olulisi mõju asunapreviiri üldisele biosaadavusele, suurendades Cmax ja AUC vastavalt 34% ja 20%. Toiduga koosmanustamisel täheldati asunapreviini maksimaalse kontsentratsiooni (Tmax) saavutamist 1,5 tunni järel, samal ajal kui tühja kõhuga manustatuna oli see umbes 2,5 tundi.
Levitamine
PA-rakkudest HEK-293 läbi viidud in vitro uuringud on näidanud, et asunapreviir on OATP 1B1 ja 2B1 maksa kogumise süsteemi kandja substraat. Inimestel, kes said 100 mg asunapreviiri pehmetes želatiinkapslites, millele järgnes 100 μg asunapreviiri intravenoosne manustamine. radioaktiivse süsiniku C14 [14C] -asunapreviiriga märgistatud), jaotuse maht (Vss) on 194 liitrit. Plasmavalkudega seondumine ei sõltu annusest (uuritud vahemikus 200 mg kuni 600 mg, kui seda manustati kaks korda päevas) ja see ületab 99%.
Ainevahetus
In vitro uuringud on näidanud, et asunapreviiri oksüdatiivne metabolism toimub peamiselt CYP3A isoensüümi kaudu.
Eemaldamine
Sellega et pärast muutumatul kujul asunapreviiri on vereplasma põhiline aine pärast ravimi korduvat manustamist, on asunapreviiri peamine eliminatsiooni tee metabolismiks. Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele said ühekordsed annused [14C] - asunaprevira, 84% kogu radioaktiivsusest eritus soolestik (peamiselt metaboliitidena, modifitseerimata asunaprevir 7,5% annusest), ja vähem kui 1% neerude kaudu (eriti vormis metaboliidid). Mõlemad asunapreviiri ja selle metaboliidid määratakse inimese sapimisel.
Pärast asunapreviiri korduvat manustamist tervetele vabatahtlikele oli asunapreviiri poolväärtusaeg 17... 23 tundi. Patsientidel, kes võtsid asunapreviiri 100 mg pehmekapslitena, millele järgnes 100 μg [14C] asunapreviiri intravenoosne manustamine. kogu kliirens oli 49,5 l / h.
Düsfunktsionaalsete öiste patsientide puhul
Asunapreviiri farmakokineetilisi omadusi uuriti patsientidel, kellel ei olnud HCV-nakkust, kellel oli lõppjärgus öösel (TFTS) ja dialüüsil, pärast asunapreviiri kasutamist annuses 100 mg kaks korda päevas 7 päeva jooksul. Asunapreviiri keskmine AUC väärtus oli 10% madalam ja C max oli 3PTS-ga patsientidel 29% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.
Kroonilise hepatiit C-ga patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs kerge või mõõduka neerupuudmega näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt asunapreviiri farmakokineetilisi parameetreid.
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Farmakokineetilised omadused asunaprevira uuritud ilma HCV infektsiooni Kerge (klass A), mõõdukas (klassi 13) ja raske (aste C) peegeldub maksahaigused (Child-Pugh) võrreldes patsientidega ilma maksafunktsioonihäireid. Väärtused on Cmax. Asunapreviiri AUC ja Cmin olid oluliselt suurenenud (vastavalt 5,0, 9,8 ja 32,9 korda) keskmise maksapuudulikkusega patsientidel ja 22,9. 32,1 ja 76,5 korda vastavalt raske maksapuudulikkusega patsientidel, kuid tervete vabatahtlikega võrreldes nende parameetrite väärtustega.
Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel ilmnes kliirensi muutus asunapreviiri suukaudse manustamise järgselt, kuid selle muutuse kliiniline mõju ravimi efektiivsusele ei leitud.
Paul
Kliiniliste uuringute tulemuste populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas iola mõju asunapreviiri nähtava jaotusruumala jaotusele, kuid selle mõju ulatus ei ole kliiniliselt oluline.

Kasutamisnäited

Kroonilise hepatiit C ravi kompenseeritud maksahaigusega (sh tsirroosiga) patsientidel järgmistes asunapreviiri kombinatsioonides:

  • hepatiit C viiruse genotüübi 1b patsientidega daclatasviriga;
  • C-hepatiidi viiruse genotüübi I patsientidega koos daklatsiiri, alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga.

Vastunäidustused

  • Ravimit ei tohi kasutada monoteraapiana;
  • Ülitundlikkus asunapreviiri ja / või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;
  • Mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass B ja C, 7 või enam punkti) ja dekomponeeritud maksahaigusega patsientidel;
  • Samaaegne kasutamine koos ravimitega:
    • kliirens mis on väga sõltuv isosümi 2D6 (CYP2D6) ja P450 milles plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja / või eluohtlike tüsistuste (kitsas terapeutiline indeks): flekainiidiga. propafenoon, tioridasiin;
    • praktiliselt või mõõdukalt indutseeritud isosümi FOR (CYP3A) P450 n viia seega väiksema tihedusega ja efektiivsuskaoga asunaprevira :. fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsip, rifabutii rifapentiin, naftsilliiniga Bosentaaniga, deksametasooni preparaadid Euphrasia (Hypericum perforatum), efavirens, etraviriin, modafiniil, nevirapiin;
    • praktiliselt või mõõdukalt pärsivad isoensüümi CYP3A ja seega võib viia suurenenud kontsentratsioonid ja toksilisuse suurenemist asunaprevira: ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, fosflukonasool, mikonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, Nelfnaviir, ritonaviir, sakvinaviir, darunaviir, fosamirenaviir;
    • mis suuresti suppresseerimine transpordi polüpeptiidid (OATR) 2BI IB1 või orgaaniliste anioonide ja seega võivad põhjustada vähenenud kontsentratsiooni maksas ja efektiivsuse kadu asunaprevira nagu rifampitsiin, takroliimus, siroliimus, gemfibrosiil.
  • Kui kombineeritud ravimi (daklatsiiri ja / või peginterferoon alfa + ribaviriin) kasutamisel on vastunäidustusi - vaadake vastavate ravimite kasutamise juhiseid;
  • Rasedus ja imetamine;
  • Vanus kuni 18 aastat (efektiivsust ja ohutust pole uuritud).


Hoolikalt
Kuna ravimi kantakse kujul kombineeritud skeemi, kombineeritud ravi tuleks kasutada ettevaatlikult kirjeldatud tingimuste kasutusjuhised iga ravimi, osa ahelast (daklatasvir ja / või alfa ja ribaviriini).
Ravimi Sunvepra kombineeritud kasutamine teiste ravimitega võib muuta nii asunapreviiri kui ka teiste ravimite toimeainete kontsentratsiooni (vt lõik "Koostoimed teiste ravimitega").

Kasutamine raseduse ajal ja rinnaga toitmise ajal

Daclatasvir + Asunapreviir
Rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringuid. Loomkatsetes, kus kasutati terapeutilisi annuseid suuremal tasemel (472 korda hiirtel, 1,2 korda küülikutel), ei leitud ravimi reproduktiivset toksilisust. Kombineeritud Daklatsavi (asunapreviir) kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Selle kombinatsiooni ravis on soovitatav kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Ei ole teada, kas asunapreviir rinnapiima satub. Loomkatsetes tunginud asunapreviir imendub rinnapiima, mistõttu tuleb vajadusel ravimi Sunvepra kasutamine imetamise ajal lõpetada imetamine.
Daclatasvir + Asunapreviir + peginterferoon alfa + ribaviriin
Ribaviriini kasutamine võib põhjustada loote väärarenguid, loote surma ja abordi, seetõttu tuleb ribaviriini sisaldava ravi režiimi rakendamisel olla ettevaatlik. Raseduse ilmnemise vältimiseks on vaja nii patsientidel kui ka naistel, kelle seksuaalpartnerid saavad näidustatud ravi. Ribaviriiniravi ei tohi alata seni, kuni lapseootel olev laps ja tema meeskaaslased kasutavad vähemalt kahte efektiivset rasestumisvastast meetodit, mis on vajalik nii ravi kestuse kui ka vähemalt 6 kuu jooksul täielik. Selle aja jooksul tuleks läbi viia standardne rasedustesti. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel raseduse vältimiseks on soovitatav kasutada suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (mis sisaldavad vähemalt 30 μg etinüülöstradiooli kombinatsioonis noretindroonatsetaadi / noretindrooniga).
Loomkatsetes interferooni uuring viidi läbi abortimentidega, mille võimalust inimestel ei saa välistada. Seetõttu peavad ravi nii patsiendid kui ka nende partnerid kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Annustamine ja manustamine

Soovitatav annustamisskeem
Sunvepra soovitatav annus on 100 mg kaks korda päevas, olenemata söögikordadest. Seda ravimit tuleb kasutada koos teiste ravimitega (vt tabel 1). pealegi ravi alguses kasutavad ravimid asunapreviiri ja daklatsaviini samaaegselt. Soovitused teiste ravimite annuste kohta on esitatud meditsiinilises kasutuses olevates asjakohastes juhistes. Ravi on soovitatav patsientidele, kes ei ole varem saanud ravi kroonilise C-hepatiidi ja eelneva ebaefektiivse ravi saamiseks.

Tabel I. Ravimi Sunvepra soovitatavad raviskeemid, kui neid manustatakse kombinatsioonravi osana annuses 100 mg kaks korda päevas


Seotud Artiklid Hepatiit